上海交通大學(xué)微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室林雙君研究小組通過(guò)對(duì)鏈黑菌素生物合成基因簇進(jìn)行基因解析，闡明了鏈黑菌素復(fù)雜的生物合成途徑。由此得到的鏈黑菌素類似物不僅抗癌活性高很多，其毒性上也比原始鏈黑菌素降低了約5倍。該研究成果近日發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》上。
鏈黑菌素是由一株絨毛鏈霉菌所產(chǎn)生的抗腫瘤抗生素，具廣譜抗腫瘤活性。但在上世紀(jì)七八十年代進(jìn)行二期臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，因其毒性過(guò)強(qiáng)而被迫終止。基因組測(cè)序技術(shù)為生物合成機(jī)制的研究提供了更多信息。林雙君研究小組首先克隆了鏈黑菌素潛在的抗生素基因簇，定位出鏈黑菌素的生物合成的48個(gè)獨(dú)立基因編碼，再通過(guò)微生物遺傳學(xué)、化學(xué)及生物化學(xué)技術(shù)和手段，獲得了其中17個(gè)基因的突變菌株，從中分離鑒定了12個(gè)與鏈黑菌素生物合成相關(guān)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，提出了鏈黑菌素生物合成途徑的模型。
在這一過(guò)程中，還揭示了多個(gè)新穎或關(guān)鍵的酶催化反應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制。該項(xiàng)研究為抗生素藥物新穎酶催化反應(yīng)基因的挖掘，并利用合成生物學(xué)等前沿生物技術(shù)創(chuàng)造新的結(jié)構(gòu)衍生物奠定了基礎(chǔ)。林雙君稱，這是在基因水平實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素的生物合成途徑的解析。
課題組通過(guò)基因工程技術(shù)獲得的一個(gè)鏈黑菌素類似物，在抗癌活性上比目前臨床使用的抗癌藥物高很多。這個(gè)類似物在臨床應(yīng)用方面，對(duì)治療淋巴瘤、白血病、鼻咽癌等疾病將有更大的優(yōu)勢(shì)。林雙君表示，只要將產(chǎn)量提高到可規(guī)?；a(chǎn)，就可將鏈黑菌素或類似物轉(zhuǎn)化為一個(gè)新型的抗癌藥物，不僅有望降低藥價(jià)，而且減少*時(shí)產(chǎn)生的毒副作用。
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