細(xì)胞中DNA突變的累積，可能危害整個(gè)有機(jī)體，引發(fā)癌癥等致命的疾病。日前，慕尼黑大學(xué)LMU的研究人員解析了呼吸作用的負(fù)面影響，揭示了呼吸作用副產(chǎn)物在DNA雙螺旋中引入錯(cuò)配的具體機(jī)制。文章發(fā)表在Nature旗下的Nature Chemical Biology雜志上。
細(xì)胞的DNA控制著細(xì)胞的正常功能，以及機(jī)體中各細(xì)胞類型的形成。這些指令編碼在由ATGC四種堿基組成的DNA序列中。如果細(xì)胞的DNA序列發(fā)生了隨機(jī)突變，就會(huì)引起細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖，從而形成惡性腫瘤。
許多因素都可能誘發(fā)這樣的突變，例如細(xì)胞的呼吸作用。呼吸作用是細(xì)胞氧化分解有機(jī)物并產(chǎn)生能量的化學(xué)過程，這些能量可供細(xì)胞執(zhí)行其正常功能。不過，呼吸作用也會(huì)生成高度活躍的活性氧，對(duì)DNA造成損害，嘌呤堿基G和A對(duì)這類損傷特別敏感。“活性氧會(huì)誘導(dǎo)生成8-oxo-G和FaPy-G，形成兩種不同的DNA損傷，”LMU的化學(xué)系教授Thomas Carell說。Carell及其團(tuán)隊(duì)于2004年，明確了8-oxo-G引發(fā)DNA突變的具體機(jī)制。現(xiàn)在，他們又在這項(xiàng)新研究中，描述了FaPY-G向DNA雙螺旋引入堿基錯(cuò)配的過程。
在正常情況下，DNA雙螺旋鏈中的G應(yīng)與C配對(duì)。但呼吸作用產(chǎn)生的活性氧，會(huì)將*堿基轉(zhuǎn)化為FaPy-G。“我們的研究顯示，在細(xì)胞分裂前的DNA復(fù)制過程中，F(xiàn)aPy-G會(huì)與腺嘌呤相互作用，形成FaPy-G與腺嘌呤的配對(duì)。這是一種異常，因?yàn)檎Ｇ闆r下，未被修飾的*并不與腺嘌呤配對(duì)，”Carell 說。隨后，DNA修復(fù)機(jī)制會(huì)將FaPy-G視為異常，并通過修復(fù)酶將其切除。根據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，去除FaPy-G所留下的空缺由T*，使原本的GC堿基對(duì)變成了AT堿基對(duì)。這一過程使DNA雙螺旋發(fā)生突變，給細(xì)胞帶來了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
研究人員指出，出現(xiàn)上述情況是因?yàn)?，在DNA復(fù)制過程中，細(xì)胞的損傷控制系統(tǒng)很難將正常*堿基與其異常衍生物FaPy-G區(qū)分開。“這樣的缺陷隨后導(dǎo)致腺嘌呤的錯(cuò)配。這一機(jī)制是腫瘤發(fā)生的主要原因之一，”Carell說。“可以這么說，細(xì)胞的每一次呼吸，都使癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了一點(diǎn)。”為何FaPy-G往往能夠避開細(xì)胞的偵查和校正系統(tǒng)？研究人員認(rèn)為，進(jìn)一步解析這一問題，可以幫助人們治療癌癥。在這些信息的基礎(chǔ)上，人們可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制，增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)*藥物的敏感度.
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