來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，胃上皮細(xì)胞特異性的PTEN缺失誘導(dǎo)Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc2信號(hào)軸，促成了胃癌的形成。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月23日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所的楊曉（Xiao Yang）研究員和滕艷（Yan Teng）博士是這篇論文的共同通訊作者。楊曉研究員多年從事發(fā)育和分子遺傳學(xué)研究，利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠研究重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因在發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持以及相關(guān)疾病發(fā)生中的功能和分子機(jī)制。因其杰出的科研成果2006年入選新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程*人選，并曾榮獲“中國(guó)青年科技獎(jiǎng)”、“中國(guó)青年女科學(xué)家獎(jiǎng)”、“求是杰出青年實(shí)用工程獎(jiǎng)”、日本JALAS獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)。
胃癌（Gastric cancer，GC）是**四個(gè)zui常見的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡第二大原因，其顯示極大的地理差異。胃癌是由環(huán)境因素、一般性及特異性的遺傳變異累積共同引起。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，有各種遺傳變異導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生和進(jìn)展，但對(duì)于胃癌發(fā)病的潛在分子機(jī)制仍沒有得到*地闡明。
PTEN是定位在10號(hào)染色體上的一個(gè)重要抑癌基因，PTEN蛋白可通過(guò)對(duì)抗PKB/Akt信號(hào)來(lái)調(diào)控細(xì)胞生存與增殖。在人類胃癌中，PTEN雜合子丟失、表達(dá)減少和磷酸化Akt（p-Akt）過(guò)表達(dá)常常與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，Akt信號(hào)激活導(dǎo)致了胃癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。而目前對(duì)于胃癌形成過(guò)程中PTEN/Akt信號(hào)通路的作用仍不是很清楚。
MicroRNAs （miRNAs）是指類非編碼的單鏈小RNA分子，其可通過(guò)與同源mRNA靶標(biāo)3’非翻譯區(qū)（UTRs）的序列特異性相互作用抑制轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)。miRNA與包括腫瘤形成和進(jìn)展在內(nèi)的廣泛生理和病理過(guò)程相關(guān)。在癌癥中miRNAs常常出現(xiàn)調(diào)控異常，它們或是可以成組作為分化狀態(tài)的標(biāo)記物，或是單個(gè)發(fā)揮癌基因或腫瘤抑制基因功能。近期的一些研究報(bào)道，在胃癌中特征性的miRNA標(biāo)記與疾病進(jìn)程和臨床結(jié)局密切相關(guān)。并已證實(shí)胃癌中一些發(fā)生改變的miRNAs控制了胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡和炎癥。
此外，近期的一些研究還揭示miRNA能夠介導(dǎo)Akt信號(hào)通路在乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌幾個(gè)細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)黃鉆和和腫瘤血管發(fā)生中發(fā)揮致癌功能。Akt激活可以磷酸化C/EBP-β或下調(diào)p53的豐度，后兩者作為轉(zhuǎn)錄因子直接控制了miR-145的轉(zhuǎn)錄。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)小鼠胃上皮細(xì)胞PTEN缺失可以起始自發(fā)性胃癌發(fā)生。100%的突變小鼠在出生后2個(gè)月罹患胃癌。機(jī)制研究證實(shí)，Akt激活抑制了p53表達(dá)，并進(jìn)而抑制了miR-365的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其靶分子cyclinD1和cdc2的上調(diào)，zui終促進(jìn)胃上皮細(xì)胞增殖。而Akt1基因敲除則可恢復(fù)miR-365的表達(dá)，并有效逆轉(zhuǎn)PTEN突變小鼠的胃癌形成。并且，恢復(fù)miR-365可抑制PTEN缺失誘導(dǎo)的增生。在人類胃癌組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-365減少、以及PTEN異常、磷酸化Akt、p53、cyclin D1和cdc2與組織低分化、深入侵襲、晚期階段有關(guān)。
這些數(shù)據(jù)證實(shí)了PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc2信號(hào)軸是胃癌形成的一個(gè)新機(jī)制，并為胃癌治療提供了一些潛在的新靶標(biāo)。
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