就像金庫里的珠寶一樣，我們寶貴的遺傳物質(zhì)存儲在一個細胞的細胞核中——遠離可能有破壞性的細胞組件和毒素，所以它不會受到任何傷害。然而，生活在這個世界上，我們的DNA就會受損，我們的細胞有一系列復雜的修復機制，來處理此類傷害。
細胞是如何修復鏈間交聯(lián)這種特殊的DNA損傷——兩條雙螺旋結構通常彼此纏繞，成為物理交聯(lián)。這種類型的DNA損傷對于細胞來說是特別成問題的，因為當兩條鏈粘在一起時，DNA就不能復制，基因就不能正常表達。
研究人員制備了一種小鼠，這種小鼠缺乏這個修復過程相關的一個基因。據(jù)證明，這些小鼠對誘導DNA交叉的藥物特別敏感，因為它們的細胞沒有功能性的DNA修復系統(tǒng)。使用這些小鼠，研究人員將能夠進一步完善DNA損傷修復相關的詳細機制。
基因敲除小鼠作為疾病模型
在小鼠中刪除基因，是確定這些基因功能的一種標準技術；所得到的動物被稱為基因敲除小鼠。在這項研究中，研究人員敲除的基因叫做FAN1。
調(diào)節(jié)DNA鏈間交聯(lián)修復的許多基因如果發(fā)生突變，就會導致Fanconi貧血——一種罕見的疾病，可以導致不孕、骨髓衰竭和癌癥傾向。為了更好地理解是什么導致Fanconi貧血，Smogorzewska搜索了參與DNA鏈間交叉修復的基因。出乎意料，她發(fā)現(xiàn)一個基因能引起*不同的疾病。
在人類中，缺乏FAN1會引發(fā)巨核間質(zhì)性腎炎，這種疾病會在30歲左右導致腎衰竭。到目前為止，產(chǎn)生一種DNA切割酶（稱為核酸酶）的基因，和腎臟疾病之間的，仍然是模糊不清的。Smogorzewska實驗室制備的FAN1基因敲除小鼠，可讓他們調(diào)查FAN1在DNA修復中的作用，并弄清該基因突變?nèi)绾慰赡軙е履I臟疾病。
在觀察FAN1基因敲除小鼠的腎臟細胞時，研究人員注意到，它們的核異常的大。這種現(xiàn)象稱為巨核（karyomegaly），已有研究在巨核間質(zhì)性腎炎患者中也發(fā)現(xiàn)過這種現(xiàn)象，據(jù)認為它的發(fā)生是因為DNA重復次數(shù)太多?？茖W家們看到，這些放大的細胞核也存在于肝臟中，小鼠發(fā)展出了肝臟功能障礙。他們認為，隨著動物衰老，F(xiàn)AN1蛋白質(zhì)有助于保護肝功能。
腎臟和肝臟都需要處理大量的毒素，為什么FAN1缺陷會影響這些組織。FAN1幫助它們完成解毒工作。沒有它，它們就不能處理毒素。
獨立的DNA修復途徑
盡管FAN1與Fanconi貧血相關的DNA修復蛋白相互作用，但是這項研究表明，實際上為了修復DNA損傷它并沒有這么做。這或許可以解釋“為什么巨核間質(zhì)性腎炎和Fanconi貧血會在患者身上引起*不同的癥狀。盡管FAN1顯然是鏈間交聯(lián)修復所必需的，但是研究人員說，有可能腎臟和肝臟功能障礙，與這種類型修復這樣的問題，并不直接相關。
FAN1與細胞核中許多不同的組件相互作用，可能會涉及比我們之前所認為的更多的遺傳過程。這就是為什么真正闡明它的功能，是如此重要也如此的難。
