結(jié)核病（TB）是死因之一。2017年，有1000萬人患結(jié)核病，130萬人死亡。
導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌的基因組具有一種令人驚訝的特殊毒素-抗毒素系統(tǒng)：一旦毒素被激活，所有細(xì)菌細(xì)胞都會死亡，阻止疾病發(fā)展。近期EMBL領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組分析了這一關(guān)鍵系統(tǒng)，獲得了這一分子細(xì)胞系統(tǒng)的個高分辨率細(xì)節(jié)結(jié)構(gòu)，這將能為治療包括結(jié)核病在內(nèi)的多種疾病提供新見解。
結(jié)核分枝桿菌的基因組有80個所謂的毒素-抗毒素（TA）系統(tǒng)，這是一組密切相關(guān)的基因，編碼毒性蛋白和抗毒素（一種毒素中和解毒劑）。
當(dāng)細(xì)菌正常生長時，抗毒素的存在會阻止毒素活性。但在缺乏營養(yǎng)等壓力條件下，特殊的酶會迅速降解抗毒素分子，這可以激活細(xì)胞中的毒素蛋白，減緩細(xì)菌的生長，使它們能夠在壓力環(huán)境中生存。
研究人員發(fā)現(xiàn)這種特殊的TA系統(tǒng)具有令人驚訝的特殊作用——在沒有抗毒素的情況下，毒素會殺死細(xì)菌。由于該系統(tǒng)具有治療疾病的潛力，研究人員詳細(xì)的研究了TA系統(tǒng)。
“我們的目的是查看TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而嘗試?yán)斫馍踔敛倏v它，”研究人員說。
研究人員在八個月內(nèi)解析了這一系統(tǒng)的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了一個大型緊湊系統(tǒng)，具有雙環(huán)形狀。“它看起來像一顆鉆石，非常穩(wěn)定，”研究人員說。這種結(jié)構(gòu)類似于霍亂和白喉的毒素（在過去100年內(nèi)有成千上萬人死于這些流行?。?。
對結(jié)構(gòu)的了解幫助研究人員進(jìn)一步分析了該系統(tǒng)的生物化學(xué)機理，他們通過跨學(xué)科方法，發(fā)現(xiàn)了TA系統(tǒng)的行動模式細(xì)節(jié)：當(dāng)毒素從其解毒劑中解離時，它會被激活并開始降解稱為NAD +分子的基本細(xì)胞代謝物。這種“自盡”活動終導(dǎo)致所有細(xì)菌細(xì)胞死亡。為什么細(xì)菌有這樣的自盡系統(tǒng)令人費解，但毫無疑問這可以被開發(fā)作為藥物靶點。
“我們的合作者已經(jīng)調(diào)控激活毒素來延長感染結(jié)核病小鼠的壽命，”研究人員說，“如果我們發(fā)現(xiàn)可以破壞TA系統(tǒng)的分子，引發(fā)細(xì)胞死亡 ，那么對于結(jié)核病患者來說，這將是的藥物。”
目前，這一團(tuán)隊正在篩選數(shù)千個小分子，看看他們是否具備這種能力。然而，TA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，要找到一個可以打破它的入口點是一個十分艱巨的挑戰(zhàn)。研究人員說：“但如果我們成功了，這可能成為治療結(jié)核病和其他傳染病的新方法。”
