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上海誠凜生物科技有限公司

研究人員發(fā)現測算人類老化方法

時間:2014-4-20閱讀:506
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德國少年Steve Horvath和他的雙胞胎兄弟Markus、好朋友Jorg Zimmermann發(fā)起了一個“吉爾伽美什計劃”,旨在為3人定期討論數學、物理學、哲學提供一個平臺。Horvath表示,《吉爾伽美什》是古代蘇美爾人的一部史詩,描述了烏魯克城的統(tǒng)治者尋找一種能永駐青春的植物的故事。巧合的是,“我們3人經常討論的話題就是科學如何延長壽命”。
1989年,在他們zui后一次討論時,3人達成了這樣的共識:今后的職業(yè)生涯要專注于研究如何用科學延長人類壽命。Jorg著眼于計算機科學和人工智能領域;Markus專注于生物化學遺傳學領域;Steve表示,他計劃用數學模型和基因網絡研究如何延長壽命。Jorg如愿以償地實現了“人工智能夢”——成為德國波恩大學的計算機研究人員,Markus則成為了一名精神科醫(yī)生。
Steve目前是美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)的人類遺傳學家兼生物統(tǒng)計學家,他說:“我已經準備好兌現承諾。”在數年的艱辛研究過程中,他被編輯和評審員多次拒絕?,F在,他已經收集并分析了13000多個人類組織樣本數據。他發(fā)現,細胞生物鐘的運轉速率和身體其他部位一樣。Steve研究的性讓其他研究人員印象深刻。但是,細胞生物鐘一些“有趣的例外”可能為研究人類衰老提供了線索。
Horvath從表觀遺傳學角度研究細胞生物鐘。表觀遺傳學是指在基因組序列不變的情況下,可以決定基因表達與否、并可穩(wěn)定遺傳下去的調控密碼。隨著細胞的老化,表觀改變的模式也會發(fā)生變化。為了弄清如何判斷一個人的年齡,Horvath研究了數百例細胞樣本中DNA的位置,并分析這些位置發(fā)生甲基化的頻率。
Horvath發(fā)現了一種基于DNA甲基化狀態(tài)的算法,這種算法能非常準確地估計年齡——不是根據細胞本身,而是根據細胞生長環(huán)境。例如,白血球的存活周期可能只有幾天或數周,但它卻攜帶著一位50多歲捐贈者的生命特征,誤差僅在數年之間。除了白血球之外,從大腦、結腸以及許多其他器官提取的DNA也一樣含有人體的生命特征。以往的推算方法單純依靠年齡的生物標記,而這種標記只存在于1到2種組織中。新方法打破了原有的束縛,包括追溯年齡的黃金法則——天冬氨酸外消旋化技術,該技術只能依靠測量牙齒或者骨頭內的蛋白質判別年齡。
Horvath說:“我希望找到一種適用于大多數組織的方法。這是一個非常冒險的嘗試。”現在,這場“賭博”似乎有了回報。去年他的文章發(fā)表。時鐘算法的中間誤差在3.6年之間,這意味著依靠該方法,研究者能夠從寬泛選擇的組織中推斷出捐贈者的實際年齡,誤差控制在43個月之間。若給出特定的組織,準確性會更高,例如:單獨給出唾液樣本,誤差縮小到2.7年之間;給出特定白血球,誤差在1.9年之間;若給出大腦皮層組織,則誤差僅在1.5年之間。時鐘算法的實際測量結果顯示,當給出從胚胎中提取的干細胞時,結果鑒定為極度年輕;當給出從百歲老人大腦提出的樣本時則顯示大約為100歲左右。
加州大學舊金山分校的Elizabeth Blackburn說:“這些緊密的相關性表明細胞中存在著一些看似不變的模式。”因染色體終端的研究,Blackburn曾獲得諾貝爾獎。“這可能是生物界尚未發(fā)現的一條線索。”
Horvath論文發(fā)表后的數月,其他研究人員也在不斷擴充該研究。研究人員認為該研究有廣泛應用前景。澳大利亞昆士蘭大學數量遺傳學系主任Peter Visscher說:“這是很新奇的東西。如果Horvath是對的,那么在衰老的過程中,真的存在類似表觀遺傳的時鐘在起作用。這個發(fā)現非常重要。”
艱難的研究
Horvath一直堅持吉爾伽美什項目的研究,為此他補修了數學博士學位和生物統(tǒng)計學博士學位,并于2000年加入UCLA遺傳學研究所。2006年,Horvath在獲得了終身教職后開始專注于老化研究,為此他不斷研究基因活動在整個生命過程中的變化。研究由一名博士生具體執(zhí)行,通過統(tǒng)計過濾器來完善基因轉錄數據,以期能夠找到一個明顯的生物年齡標記。但經過1年多,Horvath和那名博士生仍沒有找到符合要求的目標。他們總結道:如果真有生物年齡標記存在于基因轉錄數據中,那么它可能因為人與人的不同、器官與器官的差異而被湮沒。盡管研究未取得進展,Horvath仍決定繼續(xù)這種大膽而充滿想象力的研究項目,但卻不再邀請學生和博士后參與。Horvath說:“為了一個不太可能完成的項目而斷送別人的前程,我認為這是不公平的。”
2011年,研究有了起色。Horvath在UCLA的同事Eric Vilain領導了另一個研究小組。作為小組成員,Horvath從68名成年人的唾液樣本中提取DNA用于研究甲基化模式。Vilain小組原本在研究一種與性取向相關的表觀遺傳模式,但zui終一無所獲。Horvath和同事決定利用手中的數據檢測是否能夠將其應用于老化研究中。
在人類的DNA中,甲基通常附著在CpG點上,后者是胞嘧啶處理*的地方。一段正常的人類基因組含有超過2800萬個CpG點,但是用于探測甲基化樣本的微陣列技術只能發(fā)現極少的一部分:老式機器只能定位2.7萬個點,而新型機器也只能找到48.5萬個點。
獲得成功
Horvath很幸運,他在一個簡單的統(tǒng)計模型中獲得了成功,該模型研究的內容是:在一滴唾液中有多少細胞含有只在特定兩個CpG點發(fā)生甲基化的DNA。研究指數與實驗參與者的年齡大致一致,相關性為0.85或者說準確度為85%,平均誤差在5年之間。
盡管是在繼續(xù)他人的研究,但Horvath在研究中確認,甲基化模式與另外多種類型的細胞間的相關性更加密切,例如大腦和血液。突然,一個曾經被Horvath排除的想法再次涌現出來:或許在人體的各個部分都可以找到生物年齡標記。
但這是一個很艱難的研究,Horvath需要將包括年齡和DNA甲基化信息在內的無數數據集全部綜合在一起。甲基化譜被應用于許多醫(yī)學研究,通常是與老化不同的研究領域。且由于收集和處理方式的不同,數據很難進行對比。Horvath擔憂:“如果這些數據是由不同的實驗室以不同的方式收集的,那么如何才能使數據庫具有可比性?”
Horvath以英國倫敦大學學院的Andrew Teschendorff的工作為基礎,設計了一種將甲基化譜規(guī)格化的方法,并把它們置于同樣的基礎上。除此之外,對于實驗中出現的一些不確定因素,Horvath采取了直接忽視的態(tài)度——這是一個大膽的策略,他希望這不會影響到模型的準確性。
準確性確實沒有受到影響。在2012年早期,Horvath將新算法應用到基因組的16 CpG 點中,并得出有9種組織與實際年齡的相關性為96%。新算法的準確度非常驚人:血液樣本的中間誤差為3年,臉頰黏膜拭子的中間誤差僅為18個月。
遭遇否定
但是,兩份雜志的編輯否定了Horvath的論文。Horvath認為,編輯否定論文的zui關鍵一點在于:它太美好了,所以不可能是真的。他們懷疑時鐘模型的設計或許與訓練數據相符,但Horvath沒有足夠的測試數據來充分證明這一點。
盡管被拒絕,但Horvath仍頑強地堅持收集數據,并擴充運算法則。截至2012年12月,他的甲基化數據庫囊括了51種非癌癥(cancer)組織,外加20種癌癥(cancer)組織,年齡測量者已經能覆蓋353個CpG點。
去年春天,審查結果返還到Horvath手里,里面充斥著更多懷疑。雖然再次被否定,Horvath卻并沒有指責審查人員的懷疑,他說:“每一個研發(fā)生物標記的研究人員都對此有充足的心理準備,一組很強的生物標記的相關性大約為0.6或0.7。”例如,年齡與染色體終端的相關性低于0.5,而根據Horvath的時鐘置換算法,該數據為0.96。Horvath坦承,就連自己也不能*相信這一研究結果,除非有其他獨立研究者也認可這份研究。
這一次,Horvath不再默默地接受現實,他說:“當我讀完審查人員的評論后,我在接下來的10分鐘里做了3件事。首先,我從冰箱里拿出3瓶啤酒,然后喝光。之后,我回到電腦前寫了一封給編輯的信。zui后,我把信通過發(fā)了過去。” 幾個月后,這項研究發(fā)表在《基因組生物學》(Genome Biology)雜志上。(來源:中國科學報 段歆涔)

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