TNF反向信號調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)分子機制

TNF-a是一類典型的炎性細胞因子，它的前體是一類II型跨膜蛋白（mTNF-a）。成熟的TNF-a能夠識別細胞表面的TNF-R1以及TNF-R2，從而使得該類受體的激活與三聚化。類似的，TNF-a前體有兩類截然不同的功能：由于mTNF-a在未結(jié)合受體的情況下是天然的三聚化結(jié)構(gòu)，一方面它可以像成熟的TNF-a一樣與TNF-R結(jié)合產(chǎn)生下游信號，另一方面這一結(jié)合也可以使其將受體信號反向傳遞至配體細胞中（即相反方向）。之前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)mTNF-a的反向信號能夠干預(yù)LPS對巨噬細胞的激活作用，其中的關(guān)鍵步驟包括ERK的激活。然而，其中的分子機制并不清楚。在zui近的一項研究中，來自希臘Debrecen大學的Zsuzsa Szondy課題組闡釋了TNF-a反向信號的分子機制。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在一期的《journal of immunology》雜志上。

首先，作者希望了解天然免疫細胞表面mTNF-a的表達情況。他們選擇了小鼠原代骨髓巨噬細胞以及RAW264.7細胞系進行研究。結(jié)果顯示，在未激活狀態(tài)下，兩類細胞表面TNF-a有一個本底水平的表達，在受到LPS刺激后，這一表達水平會顯著提高。之后，他們發(fā)現(xiàn)mTNFa的信號會使得下游MKK3/6、PI3K、MAPK、JNK等激酶的激活。

進一步，作者通過real-time PCR的方法證明mTNF-a激活后會使巨噬細胞產(chǎn)生TGF-b。而通過小分子抑制劑分別阻斷了下游JNK、ERK、MAPK等激酶的活性。結(jié)果顯示，在JNK活性被抑制的情況下，mTNF-a引發(fā)的TGF-b釋放受到了明顯的抑制，但p38 MAPK的抑制則沒有明顯的影響。這一結(jié)果說明JNK在mTNF-a的信號傳遞過程中具有重要的作用。之后，作者證明了mTNF-a通過誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-b能夠抑制LPS對巨噬細胞的激活作用。

由于臨床上有許多針對TNF-a的藥物，涵蓋了包括腸炎、關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的多種免疫疾病。但是這些藥物在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的效果上卻千差萬別。作者根據(jù)上述實驗的結(jié)果推測這一差異可能與TGF-b的含量有一定關(guān)系。通過體外培養(yǎng)并刺激人員巨噬細胞，同時加入不同類型的藥物。結(jié)果顯示：那些臨床上效果好的藥物通常能夠引發(fā)較多的TGF-b的產(chǎn)生。