海綿狀血管瘤(cerebral cavernous malformation,CCM)是大腦中眾多擴(kuò)張薄壁血管組成的異常血管團(tuán)，它可以導(dǎo)致中風(fēng)及癲癇，然而它們形成的機(jī)制卻有些神秘?，F(xiàn)在，一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了這種常見(jiàn)腦血管疾病潛在的分子機(jī)制。

CCM病的發(fā)病率為1/100-200，可以兩種形式出現(xiàn)。一種是散發(fā)型，占80%的病例，在老年人中zui常見(jiàn)。剩下的20%是家族遺傳病。這些患者表現(xiàn)為具有大量的病灶及更嚴(yán)重的癥狀，出現(xiàn)在更年輕的個(gè)體中。CCM是一種進(jìn)行性疾病，當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是手術(shù)切除zui危險(xiǎn)的病灶和控制癥狀。

當(dāng)CCM被確定為是一種遺傳病時(shí)，研究人員在人類患者中鑒別出是三個(gè)基因的一個(gè)拷貝發(fā)生突變所致。這些基因的編碼蛋白在一個(gè)復(fù)合物中彼此結(jié)合，但這一復(fù)合物缺乏內(nèi)在酶活性，喪失它是如何導(dǎo)致血管疾病的？以及為何這種血管疾病如此特異地發(fā)生在大腦中？這些仍然未知。盡管我們足夠了解CCMs，提出了許多起作用的下游信號(hào)通路和過(guò)程，CCM復(fù)合物喪失引起疾病的機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議。Kahn實(shí)驗(yàn)室在研究脊椎動(dòng)物心臟發(fā)育時(shí)發(fā)現(xiàn)了關(guān)于疾病發(fā)病機(jī)理的一個(gè)重要線索：內(nèi)皮細(xì)胞中的CCM蛋白控制了MEKK3酶的活性和對(duì)胚胎心臟正常發(fā)育至關(guān)重要的一個(gè)下游基因表達(dá)程序。在這項(xiàng)Nature研究中，Kahn實(shí)驗(yàn)室調(diào)查了是否一種保守的機(jī)制是出生后大腦中CCM病灶形成的機(jī)制。利用CCM病新生小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)在新形成的CCM病灶細(xì)胞中MEKK3靶基因：KLF2 和 KLF4表達(dá)增高。從這里我們能夠證實(shí)局部、內(nèi)皮細(xì)胞特異性喪失MEKK3、KLF2或KLF4基因*可以挽救病變形成，阻止小鼠死于CCM病。

該研究小組還證實(shí)在來(lái)自人類家族與散發(fā)CCM病灶的血管內(nèi)膜細(xì)胞中KLF2和KLF4表達(dá)增高。研究進(jìn)一步揭示了一種從前未知的人類致病CCM2突變通過(guò)阻止CCM蛋白質(zhì)復(fù)合物與信號(hào)靶蛋白MEKK3互作導(dǎo)致了疾病。研究zui后確定了增高的MEKK3信號(hào)及轉(zhuǎn)錄因子KLF2和KLF4過(guò)度表達(dá)是CCM的分子基礎(chǔ)。由于KLFs是MEKK3的靶蛋白，越高的MEKK3活性意味著越高的KLF基因表達(dá)。

分析來(lái)自家族性CCM患者大腦病灶的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞，揭示存在“二次擊中”，表明當(dāng)歸內(nèi)皮細(xì)胞缺乏CCM蛋白時(shí)就會(huì)出現(xiàn)CCM病變。散發(fā)性CCM與家族性CCM被認(rèn)為是同一種疾病，是因?yàn)榇竽X的病變看起來(lái)相似，但一直以來(lái)都缺乏支持這一觀點(diǎn)的分子和遺傳數(shù)據(jù)。利用一些抗體染色KLF2和KLF4，Kahn實(shí)驗(yàn)室還證實(shí)家族和散發(fā)性CCM病變出現(xiàn)是由于相同的分子病理學(xué)所導(dǎo)致，因此適用于相同的治療策略。CCM病的病理與一種接頭蛋白復(fù)合物有關(guān)，這一復(fù)合物負(fù)責(zé)在正確的時(shí)間、正確的地點(diǎn)讓蛋白質(zhì)聚集到一起傳送一種分子信號(hào)。它的工作是充當(dāng)中間人。它是使得另外兩種工具運(yùn)作的一種工具，因此難以地描繪它的確切功能，幾乎不可能設(shè)計(jì)出一種治療策略來(lái)阻止患者體內(nèi)的CCM形成。

發(fā)現(xiàn)家族性和散發(fā)性CCMs是由于內(nèi)皮細(xì)胞獲得MEKK3-KLF2/4信號(hào)所導(dǎo)致，有可能為設(shè)計(jì)一些新療法來(lái)阻斷這些蛋白的活性打開(kāi)了大門。此外，Kahn實(shí)驗(yàn)室正在積極調(diào)查KLF2/4的哪些靶基因負(fù)責(zé)造成了CCM病變。一些發(fā)育心臟的平行研究確定了ADAMTS酶的重要作用，它降解了在大腦中也呈高水平表達(dá)的一種CCM病相關(guān)物質(zhì)versican。當(dāng)前的研究證實(shí)在zui早期的CCM病變周圍versican發(fā)生了降解，表明這可能也是CCM發(fā)病機(jī)制中一個(gè)至關(guān)重要的步驟，是未來(lái)治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。家族性CCM與CCM2蛋白缺陷有關(guān)，而CCM2能夠與蛋白激酶MEKK3相互作用。已知MEKK3對(duì)于小鼠胚胎的血管生成非常重要，但人們并不清楚MEKK3與CCM2互作的分子基礎(chǔ)和具體功能。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)深入研究，揭示了MEKK3- CCM2復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能。已知CCM2通過(guò)與MEKK3相互作用對(duì)其信號(hào)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，或者在面臨滲透壓力時(shí)介導(dǎo)MEKK3信號(hào)的激活，這對(duì)于正常的心血管發(fā)育很重要。不過(guò)，人們此前還不了解CCM2-MEKK3互作的分子基礎(chǔ)。中科院生物物理所的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，揭示了CCM2和MEKK3之間的分子識(shí)別機(jī)制。