近日，來自悉尼Garvan醫(yī)學研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher帶領(lǐng)的研究小組，在《Nature Communications》發(fā)表的一項新研究，研究人員開發(fā)出一種新的成像方法，能夠在很長一段時間內(nèi)跟蹤體內(nèi)的單個癌細胞，從而揭示了“休眠的轉(zhuǎn)移癌細胞為何還能重新激活”的原因。
轉(zhuǎn)移性癌細胞會從腫瘤中脫離，并穿過身體去尋找它們定居的地方。有些癌細胞會去產(chǎn)生新的腫瘤，而其他癌細胞則會默默地等待。在早期疾病進展中這是特別危險的，因為休眠癌細胞會遇到旨在消除原發(fā)腫瘤的藥物和治療，這使得它們有機會發(fā)展出耐藥性。
研究這些休眠細胞尤其困難，因為它們許多定居在骨骼中，因此很難看到它們，研究人員需要一個顯微鏡，可以透過骨骼，以足夠高的分辨率來影像活體動物的單個細胞。他們還需要一個能夠在數(shù)個月內(nèi)穩(wěn)定的細胞標簽，可以區(qū)分休眠的細胞和分裂的細胞。
在這項研究中，研究人員用一個固定的遺傳報告基因，在骨髓瘤細胞中表達GFP，然后用親脂性的膜染料對這些細胞進行染色，這些染料只能被非分裂細胞保留。使用活體雙光子顯微鏡和放置在脛骨的光學窗口，他們在數(shù)周的時間內(nèi)，拍攝到了單個腫瘤細胞——當它們到達小鼠脛骨、并從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)換到生長活躍狀態(tài)的整個過程。
Croucher在一次新聞發(fā)布會上說：“有很多休眠細胞，但只有一些被喚醒。那些被喚醒的細胞，是在不同的時間被喚醒的。我們甚至看到一些細胞，醒來之后又睡著了。這些骨髓瘤細胞盡管來自同一腫瘤細胞株，但表現(xiàn)的行為卻如此不同，這給我們的*個線索——這是來自細胞外部的一個信號，當它們醒來時，這個信號是受控制的。”
LentiBrite™ Lentiviral Biosensors實時監(jiān)測細胞自噬，自噬小體定位根據(jù)細胞遷移到哪里，它們可能被成骨細胞(這些細胞構(gòu)建新的骨骼或)破骨細胞(打破在正在進行的骨重塑過程中的骨骼)包圍。為了探討主要的骨細胞類型是否包含著腫瘤細胞休眠的秘密，研究人員將骨髓瘤細胞與這2種類型的細胞共同培養(yǎng)，或?qū)⑺鼈儐为毰嘤谂囵B(yǎng)基中。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與成骨細胞相關(guān)的骨髓瘤細胞仍然處于休眠狀態(tài)。共同作者Michelle McDonald說：“這些骨襯里細胞基本上是不活躍的，所以我們可以認為，它們提供了一個安靜的環(huán)境，在這個環(huán)境中，骨髓瘤細胞的睡眠不受干擾。”另一方面，當受到破骨細胞的影響時，骨髓瘤細胞開始分裂。
由于許多癌癥治療方法靶定的是分裂的細胞，研究人員檢測了骨髓瘤細胞對美法侖(melphalan，骨髓瘤的常用治療方法)的敏感性。甚至當原發(fā)性腫瘤出現(xiàn)了99%的減少時，仍然有休眠細胞存活下來。在治療結(jié)束后，這些細胞對癌癥的再生有促進作用。
假設(shè)通過撤回藥物會使局部環(huán)境變化，可導致這些細胞重新活化，Croucher的研究小組引起了破骨細胞的增殖。正如預期的那樣，這是足以重新激活脛骨中的休眠性骨髓瘤細胞。
“我們知道，骨重建存在于我們所有的人當中，所以一個多發(fā)性骨髓瘤細胞，可以通過其局部環(huán)境被破骨細胞改造，而以一種本質(zhì)上隨機的方式被喚醒。從本質(zhì)上講，一個癌細胞可以通過在錯誤的時間和錯誤的地點，而被喚醒。”據(jù)Croucher介紹，這些發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義。防止破骨細胞破壞骨骼，能保持骨骼中的休眠細胞，治療骨質(zhì)疏松癥的藥物可以做到這一點。事實上，這些藥物與乳腺癌患者的生存期改善相關(guān)。
他繼續(xù)說道：“另一種更激進的選擇是，反其道而行之：通過激活破骨細胞和驅(qū)動骨骼破壞，來喚醒沉睡的細胞。大多數(shù)癌癥治療靶定的是活躍的分裂細胞，因此，喚醒睡眠細胞應(yīng)該使它們?nèi)菀资艿竭@些療法的影響，并zui終能夠消除任何殘留的病灶。”
