2016年7月21日， 學(xué)術(shù)雜志《Cell》子刊《Molecular Cell》雜志在線發(fā)表了北京生命科學(xué)研究所王曉東實(shí)驗(yàn)室和張志遠(yuǎn)實(shí)驗(yàn)室合作題為“A Small Molecule That Protects the Integrity of the Electron Transfer Chain Blocks the Mitochondrial Apoptotic Pathway”的研究論文，論文同時(shí)被選為當(dāng)期《Molecular Cell》雜志封面文章。王曉東實(shí)驗(yàn)室的博士后蔣顯是本文的*作者。王曉東博士為本文的通訊作者。
20年前，王曉東實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)電子傳遞鏈的組成分子之一*從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)后，可以激活促凋亡蛋白酶caspase。繼而他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了*激活caspase的生化路徑。但是，*在凋亡刺激下從線粒體釋放的機(jī)制仍然是凋亡研究領(lǐng)域一個(gè)尚未解決的問(wèn)題。前人的研究，尤其是已逝的Stanley Korsmeyer在哈佛醫(yī)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室的研究闡釋?zhuān)?dāng)Bax 和Bak 蛋白被Bim或tBid等BH3-only蛋白激活后，可能成為*從線粒體釋放的“通道”。Bax和Bak形成寡聚化的蛋白復(fù)合體，這些復(fù)合體被認(rèn)為是*經(jīng)過(guò)的通道或孔。
王曉東實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)凋亡的細(xì)胞體系，通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)Bim或tBid，可強(qiáng)烈誘導(dǎo)細(xì)胞同步凋亡。利用這個(gè)體系，他們闡明了線粒體蛋白酶OMA1通過(guò)切割OPA1導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜嵴的重構(gòu)，并且這些線粒體事件是*釋放所必須的(Jiang et al., PNAS,2014)。他們還利用這個(gè)細(xì)胞凋亡系統(tǒng)對(duì)一個(gè)包含二十多萬(wàn)個(gè)化合物的化合物庫(kù)進(jìn)行化合物篩選。然后對(duì)其中能夠抑制細(xì)胞凋亡的化合物進(jìn)行分析和藥物化學(xué)的改進(jìn)，得到了一個(gè)高活性的化合物。這個(gè)化合物可以抑制*釋放和OMA1激活但不抑制Bax 和Bak激活，表明它作用在線粒體內(nèi)部。
在文章中，作者發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物的靶蛋白是電子傳遞鏈的組成蛋白之一，琥珀酸脫氫酶亞基B(SDHB)。這個(gè)化合物通過(guò)與SDHB共價(jià)結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程中電子傳遞鏈超復(fù)合體的解聚，使電子傳遞鏈在Bax 和Bak激活后仍保持功能。這個(gè)化合物能夠在凋亡刺激下使細(xì)胞保持生長(zhǎng)，這類(lèi)化合物在這篇文章中還是報(bào)道。此外，它還在大鼠的帕金森疾病模型中表現(xiàn)出顯著療效。
原文摘要：
In response to apoptotic stimuli, mitochondria in mammalian cells release cytochrome c and other apoptogenic proteins, leading to the subsequent activation of caspases and apoptotic cell death. This process is promoted by the pro-apoptotic members of the Bcl-2 family of proteins, such as Bim and Bax, which, respectively, initiate and execute cytochrome c release from the mitochondria. Here we report the discovery of a small molecule that efficiently blocks Bim-induced apoptosis after Bax is activated on the mitochondria. The cellular target of this small molecule was identified to be the succinate dehydrogenase subunit B (SDHB) protein of complex II of the mitochondrial electron transfer chain (ETC). The molecule protects the integrity of the ETC and allows treated cells to continue to proliferate after apoptosis induction. Moreover, this molecule blocked dopaminergic neuron death and reversed Parkinson-like behavior in a rat model of Parkinson’s disease.
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