近日，學(xué)術(shù)期刊《PLOS ONE》在線發(fā)表了上海交通大學(xué)微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院李榮秀教授團(tuán)隊(duì)在TNF-α疫苗研究方向取得突破進(jìn)展，研究成果“A Rationally Designed TNF-α Epitope-Scaffold Immunogen Induces Sustained Antibody Response and Alleviates Collagen-Induced Arthritis in Mice”，研究被風(fēng)濕病免疫雜志Nature review rheumatology發(fā)表“Paving the way for TNF vaccines”的Research highlight。
TNF-α生物抑制劑是zui早用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞因子靶點(diǎn)，其在生物制劑的銷售額一直保持地位，但是TNF-α生物抑制劑昂貴的價(jià)格和抗藥抗體的副作用限制了其廣泛的使用。另一種比較好的替代方法，TNF-α疫苗的研制盡管在前期動物實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的效果，但在臨床實(shí)驗(yàn)中卻沒有達(dá)到預(yù)期療效。設(shè)計(jì)和研制更加有效的疫苗勢在必行。
TNF-α作為人體自身蛋白，要想產(chǎn)生針對其有效的抗體，需要借助安全有效的載體蛋白突破自身免疫耐受。李榮秀課題組經(jīng)過論證zui終選定白喉毒素的轉(zhuǎn)膜結(jié)構(gòu)域DTT作為內(nèi)源性靶點(diǎn)的載體蛋白。該結(jié)構(gòu)域具有“α螺旋-環(huán)狀”的特征，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可以作為外源表位移植的骨架蛋白，同時(shí)其擁有豐富的通用T輔助表位，可以協(xié)助自身蛋白打破免疫耐受，為該團(tuán)隊(duì)報(bào)道基于臨床已經(jīng)上市CRM197載體蛋白的有效部位的重新開發(fā)利用，保證了其安全有效性;TNF-α有效表位移植到DTT上的疫苗設(shè)計(jì)，不僅可以在大腸桿菌中表達(dá)，并且單個(gè)表位的應(yīng)用也避免了TNF-α本身的毒性，為臨床應(yīng)用提供可能。
研究人員在CIA小鼠關(guān)節(jié)炎模型中測試了該疫苗的治療效果，發(fā)現(xiàn)相比于對照組(DTT)可以明顯推遲關(guān)節(jié)炎的發(fā)病15天，zui終有90%的關(guān)節(jié)炎模型小鼠發(fā)病而DTT對照組僅有45%發(fā)病。令人意外的是，該疫苗產(chǎn)生的針對天然tnf-α的特異性抗體可以維持長達(dá)6個(gè)月的時(shí)間，并且?guī)缀踅^大多數(shù)抗體為IgG1型抗體，相比于對于其他在研疫苗針對的效果具有顯著的進(jìn)步，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這種慢性炎癥性疾病的治療也具有明顯優(yōu)勢。研究團(tuán)隊(duì)目前正在繼續(xù)開展該疫苗的臨床前研究工作并且希望早日進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。
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