染料木素(染料木素istein，染料木素)又稱金雀異黃素、5，7，4 -三羥 基異黃酮、染料木黃酮、5，4’一三羥基異黃酮、染料木因，以染料木 苷(染料木素istein一7一glucoside，染料木素istin，染料木素—glu)廣泛存在于大豆、三 葉草、葛根、槐花、槐角、染料木(金雀花)和廣豆根等豆科植物和 谷物中，是一種強(qiáng)效、特異蛋白*激酶抑制劑”]。 染料木素分子式(圖1)：C。 H。。O ，相對(duì)分子質(zhì)量為270．23；雌 二醇分子式(圖2)：C 。H： O ，相對(duì)分子質(zhì)量272．39。
染料木素是一種天然存在的異黃酮、酚類、帶芳香A一環(huán)的三苯 基化合物，在分子的相對(duì)兩極帶有兩個(gè)酚羥基，其結(jié)構(gòu)與雌二醇 (estradiol，ER)類似，特別是它的4 一和7．羥基基團(tuán)的間距及酚環(huán) 與ER的結(jié)構(gòu)相似；分子量與ER近似，且能低親和地*受體 和性激素蛋白，從而使染料木素發(fā)揮雌激素樣作用和抗雌激素作用，后者 主要與ER受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合產(chǎn)生，因此又稱為植物雌激素口]。染料木素具有 多種生物活性和藥理作用，能抑制雌激素相關(guān)腫瘤、影響骨代謝、抗 炎、抗氧化、降血脂、維持正常脈管反應(yīng)性等作用 l3】；現(xiàn)已廣泛應(yīng) 用于醫(yī)藥、保健食品(營(yíng)養(yǎng)制品和功能性食品)等領(lǐng)域。臨床研究表 明，染料木素~ L腺癌和前列腺癌、心血管疾病和絕經(jīng)后綜合癥等具有很 好的防治作用。
染料木素在胃腸道吸收迅速，由于肝腸循環(huán)而具有較高的生物利用 度，在組織中分布有顯著的劑量依賴性及靶向性，其吸收、代謝與排 泄存在著性別和個(gè)體差異，主要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎臟隨尿排泄。染料木素 的藥代動(dòng)力學(xué)研究已成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。進(jìn)一步歸納整理其在動(dòng)物和 人體內(nèi)的吸收、組織分布、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)研究資料十分必要， 對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥等具有重要意義。
1動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)
1．1吸收動(dòng)力學(xué)研究與吸收模型選擇
染料木素在豆科植物中通常以無(wú)活性的糖苷形式存在，只有經(jīng)腸道菌 群的葡萄糖苷酶分解后，形成非糖苷型才具有生物活性。未被腸道菌 群分解的結(jié)合型染料木素不易被吸收，直接從膽汁分泌人腸道排出體外； 去糖苷型的染料木素經(jīng)肝腸循環(huán)，可與糖苷重新結(jié)合形成無(wú)活性的化合 物。研究表明乳糖酶與小腸染料木素-glu的吸收有關(guān)，同時(shí)大腸內(nèi)細(xì)菌去 糖甲基化作用彌補(bǔ)了染料木素吸收的減少[4】。染料木素比染料木素．glu相差一個(gè)葡 萄糖基，但二者在胃腸道中的吸收速度和程度卻不同。
大鼠和人體小腸內(nèi)有相似的藥物吸收表型和轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)方式，而兩 個(gè)物種腸道代謝酶(~ICYP3A4／CYP3A9與UDPG)的表達(dá)水平和方式 不同；大鼠模型可預(yù)測(cè)口服藥物在人體小腸內(nèi)的吸收情況，但不能預(yù) 測(cè)人體藥物代謝和生物利用度 。
1．1．1大鼠在體及離體
King等 采用大鼠在體模型研究了染料木素吸收藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn) 染料木素與染料木素—glu在大鼠體內(nèi)吸收程度相似l Kwon等 研究表明，染料木素 是以染料木素．glu形式吸收，染料木素與染料木素—glu在小腸上皮細(xì)胞均以被動(dòng)轉(zhuǎn) 運(yùn)方式穩(wěn)定吸收 Wang等 研究發(fā)現(xiàn)，染料木素大鼠體內(nèi)存在肝腸循環(huán)， 且吸收與性別有關(guān)，雌性大鼠吸收量大于雄性大鼠。Zhou等 采用非 房室藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析方法，發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃給予不同劑量染料木素后， 吸收迅速，觀察到明顯的吸收雙峰現(xiàn)象，第2主峰明顯比*主峰 低。隨劑量增加而其zui大血藥濃度Cmax與曲線下面積AUCO—t也呈非 線性、劑量依賴性方式增加。
Andlauer等“ 在大鼠離體小腸吸收灌流模型觀察~IJ染料木素在腸腔 吸收良好，生物利用性高，染料木素葡萄糖醛酸化作用在小腸壁，與 Sfakianos等使用大鼠翻轉(zhuǎn)腸囊模型觀察的結(jié)果一致，而在小腸沒有觀 察到染料木素的硫酸鹽結(jié)合物，卻與文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)大鼠在體膽汁和尿道的代謝 產(chǎn)物中能觀察到硫酸鹽結(jié)合物不符 ’“ ，故認(rèn)為其硫酸酯化作用可能 在肝臟，而不在小腸，染料木素總回收率高達(dá)99．8％，表明在小腸壁沒有 微生物的降解作用。大鼠在體腸灌流模型結(jié)果表明染料木素在小腸上段快 速吸收并進(jìn)行廣泛的II相代謝(zui高達(dá)40％)即葡萄苷酸化和硫酸化 作用，染料木素口服生物利用度低的主要原因不是吸收差，而是小腸內(nèi)廣 泛的Ⅱ相代謝所致 。
1．1．2貓、Beagle犬、豬在體 Cave等 使用染料木素給貓灌胃后，采用非房室模型分析發(fā)現(xiàn)染料木素 口服吸收差且結(jié)合率高。Beagle犬灌胃給予單劑量染料木素后吸收迅速， 在Beagle犬體內(nèi)過(guò)程符合一室開放模型 ，Beagle犬灌胃給予不同劑 量染料木素后，首過(guò)代謝突出，血漿q~染料木素主要以染料木素-glu形式存在I在一定范圍內(nèi)隨給藥劑量增加，母體藥物的吸收量趨于飽和。在Beagle 犬體內(nèi)過(guò)程符合二室開放模型 。Walsh等 采用幼豬在體回腸 插管模型，發(fā)現(xiàn)在豬腸道內(nèi)的染料木素—glu須轉(zhuǎn)化為染料木素后才被廣泛重吸 收，發(fā)生了相對(duì)有效的微生物代謝作用，故在研究染料木素代謝產(chǎn)物的吸 收性代謝時(shí)，選擇豬模型可能有其*的作用。
1．1．3 Caco一2細(xì)胞模型
Liu等 在Caco．2細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)：染料木素的滲透性比其苷大5倍 染料木素能從Caco-2單層細(xì)胞(基)底外側(cè)快速吸收到頂側(cè)； 染料木素透過(guò)Caco-2細(xì)胞單層膜具有明顯的劑量依賴性、溫度依賴性和可 飽和性【l ，結(jié)果表明染料木素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。
1．2分布
染料木素在大鼠體內(nèi)組織分布濃度呈現(xiàn)明顯的靶向性，尤其在生殖器 官中分布較高，原因可能與生殖器官中雌激素受體或相關(guān)結(jié)合蛋白 如性激素結(jié)合球蛋白和白蛋白濃度相對(duì)較高有關(guān)；同時(shí)還存在性別 差異： 大鼠相應(yīng)器官中含量高于6大鼠，尤以 大鼠肝中含量zui 高，6大鼠腦中含量zui低n9 。而Wang等 采用 6大鼠灌胃給予染料木素 (9mg／kg)后發(fā)現(xiàn)在性器官中的分布具有顯著差異：但其他組織器官 內(nèi)的分布未觀測(cè)到明顯的雌雄差異。
妊娠期大鼠經(jīng)口給予內(nèi)含染料木素食物，發(fā)現(xiàn)在胎盤組織中分布的 染料木素濃度比其兩結(jié)合型濃度均高，認(rèn)為妊娠期胎盤是染料木素有效作用的 靶器官 。
1．3代謝
在體內(nèi)外及不同組織器官中，染料木素的生物轉(zhuǎn)化有多種形式，主要 轉(zhuǎn)化途徑為葡糖醛酸化、硫酸酯化等代謝；不同文獻(xiàn)所報(bào)道的代謝產(chǎn) 物不盡相同。
1．3．1大鼠在體 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：在染料木素大鼠的尿液或膽汁中分離出zui主要的3種主 要產(chǎn)物分別為染料木素一7-O·§-D—glu、染料木素．4 -O-sulfate、染料木素一4 一O— sulfate一7-O—B—D—glu}在大鼠和人體體外肝微粒體實(shí)驗(yàn)已經(jīng)鑒定出 8-OH-染料木素、6-OH-染料木素和3 一OH-GE，而在肝細(xì)胞鑒定染料木素一4’一O—glu 或sulfate、染料木素-4'-O-sulfate一7-O-glu、染料木素一7-O—glu or sulfate}研究表 明， 8大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物、子宮和前列腺的放射性存留物分別是以 染料木素—glu和4一羥苯基一2一丙酸(4-Hydroxyphenyl-2一propanoic acid)為主， 微量的母體化合物(P<0．05) ]。而Poulsen等 ”發(fā)現(xiàn)染料木素在去卵巢大 鼠體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物是4-乙*(p-ethylphenol，對(duì)乙*)。
1．4排泄 染料木素主要經(jīng)腎臟隨尿排泄，其次隨膽汁經(jīng)消化道排泄。
1．4．1大鼠在體 Zhou等 以不同劑量(6．25、12．5、50mg／kg)染料木素大鼠灌胃后， 發(fā)現(xiàn)大鼠膽汁和尿液的排泄產(chǎn)物均以染料木素·glu為主，且排泄量均呈現(xiàn) 明顯的非線性劑量依賴性特征，但尿液與膽汁排泄相比，尿液中染料木素 及染料木素-glu排泄物量比膽汁多I這與文獻(xiàn)””結(jié)論一致。因此服用染料木素 藥物或富含染料木素的保健品時(shí)，劑量不宜過(guò)高，以達(dá)到zui高生物利用度 為佳
1．4．2 Beagle犬 Zhou等 在Beagle犬灌喂給予染料木素后的血漿、尿及糞便中未檢測(cè) ~I]染料木素-glu，染料木素主要以原型經(jīng)尿和糞便排出體外，而且在Beagle犬 體內(nèi)的代謝過(guò)程明顯存在個(gè)體差異，體內(nèi)過(guò)程符合一室開放模型。
1．4_3 Caco一2細(xì)胞模型
Chen等【】 在Caco一2細(xì)胞模型中檢測(cè)染料木素的主要代謝產(chǎn)物是染料木素glu，染料木素-glu多在基底外側(cè)排泄；而染料木素—sulfate~泄后則進(jìn)入頂 面；染料木素結(jié)合型極化排泄物是通過(guò)多藥抗藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance—related protein，MRP)抑制劑白三烯和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體 (organic anion transpo~er，OAT)抑制劑雌酮硫酸鹽結(jié)合完成}認(rèn)為 染料木素的腸道處置存在結(jié)構(gòu)依賴性、極化性和MRP、OAT介導(dǎo)的特性。
1．4．4 PBPK模型
由于染料木素膽汁排泄的復(fù)查性，且具有濃度依賴抑制作用， Zager等 精心設(shè)計(jì)了生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)數(shù)學(xué)模型，用一個(gè)狀態(tài)依賴性延遲的非線性 微分方程系統(tǒng)描述染料木素的膽汁排泄，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)染料木素暴露程度與靶組 織劑量有關(guān)。
2人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)
富含染料木素營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或新藥已廣泛進(jìn)入i期臨床研究，陸續(xù)揭示 了許多有關(guān)染料木素人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，為染料木素防治激素相關(guān)腫瘤、心 血管疾病等合理用藥提供有價(jià)值的參考信息。
2．1吸收
研究表明，人體食用富含染料木素的大豆食品后，血漿濃度在lh、 5~8h先后出現(xiàn)明顯的染料木素吸收雙峰現(xiàn)象，主要是染料木素—glu的肝腸循環(huán) 引起；在健康成年人體內(nèi)染料木素比染料木素唱lu不但吸收快，而且能較長(zhǎng)時(shí) 間維持較高血漿濃度，健康絕經(jīng)前婦女?dāng)z入較高劑量f(13)C]染料木素 后，體內(nèi)[(13)C]染料木素吸收速率受到限制，且具有可飽和性 。 Gardner~ 在健康成年人體內(nèi)比較兩個(gè)富含染料木素的不同劑量大豆異黃 酮片劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)染料木素在高劑量時(shí)血藥濃度呈現(xiàn)飽和狀 態(tài)。說(shuō)明在人體內(nèi)染料木素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)也是載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 Walsh等 采用回腸造瘺術(shù)研究染料木素在人體小腸吸收和代謝，發(fā) 現(xiàn)回腸造瘺術(shù)受試者與對(duì)照組吸收染料木素—glu程度一致，小腸能有效降 解糖苷。
2．2分布
染料木素在人體內(nèi)分布報(bào)道甚少。Guy等 采用Lc．ESI—MS／MS方法， 從良性前列腺腫瘤患者服用富含染料木素的Evestrel~膠囊后的血液和前列 腺檢測(cè)出：前列腺組織的染料木素濃度比血漿低；而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)染料木素在雄 性動(dòng)物組織前列腺中分布濃度較其他組織高” ，以及有限的人體內(nèi)實(shí) 驗(yàn)研究也表明前列腺組織富集的染料木素濃度比血漿濃度高3]14倍 等。 染料木素在美容*者乳腺組織勻漿中的分布濃度極低， 比血 漿、尿液樣品濃度相應(yīng)地低100倍左右，所以染料木素的血漿濃度不能 衡量暴露的測(cè)定濃度，而必須檢測(cè)攝人染料木素后有關(guān)組織的分布 濃度 。Bolca等 mLC／MS檢測(cè)給予健康婦女富含染料木素的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充 劑，并檢測(cè)她們外科美容復(fù)位手術(shù)后收集的血液和乳腺活組織的染料木素 濃度，發(fā)現(xiàn)染料木素在有危及健康影響的乳腺組織中已達(dá)到暴露濃度。而 另研究 表明，采用健康、足孕單胎胎盤的雙重循環(huán)離體灌流模型， 發(fā)現(xiàn)染料木素在濃度適宜時(shí)能通過(guò)胎盤，同時(shí)胎盤代謝酶能使少數(shù)染料木素結(jié) 合從而失去雌激素活性的染料木素-glu或染料木素．sulfate。
2．3代謝
Guy等口 從良性前列腺腫瘤患者服用富含染料木素的Evestrel~膠囊 后的血液和前列腺中檢測(cè)出代謝產(chǎn)物均是2一單葡萄糖醛酸化合物和 染料木素-2-單葡萄糖醛酸化合物；認(rèn)為染料木素在人體前列腺組織主要以 其葡萄糖醛酸苷形式存在。
4一乙*是大鼠體F~染料木素給藥后的主要代謝產(chǎn)物 ”，然而4一乙苯 酚是否為人體的主要代謝產(chǎn)物還有待更深入研究。
2．4排泄
中國(guó)醫(yī)藥指南2010年7月第8卷第2O期Guide ofChinaMedicine，July 2010，Vo1．8，No．20 健康人體內(nèi)單次食用富含染料木素食物后檢測(cè)到染料木素餐后的尿平均排 泄率為(62士6)％；在健康男性中單劑量給予染料木素純凈的大豆異黃 酮等后，發(fā)現(xiàn)染料木素能快速?gòu)难獫{中清除并隨尿排泄；用MS法從健康 人群(絕經(jīng)前的婦女)服用[(13)C]染料木素標(biāo)記的食物后的尿中測(cè)得 [(13)C]染料木素平均回收率為掇入劑量的9％，說(shuō)明尿中染料木素濃度與血 漿Cmax相關(guān)性差 。
3結(jié)語(yǔ)
染料木素是一種存在于植物中的內(nèi)分泌干擾物質(zhì)，毒性低、藥理活性 較強(qiáng)，對(duì)人體健康既有利也有弊；因此，染料木素藥代動(dòng)力學(xué)研究將對(duì) 染料木素的營(yíng)養(yǎng)學(xué)、藥理學(xué)、治療學(xué)及開發(fā)研究等方面提供實(shí)驗(yàn)和理論依 據(jù)，對(duì)未來(lái)進(jìn)行全面的臨床藥物試驗(yàn)、完成快速準(zhǔn)確的染料木素個(gè)體化給 藥打下了良好的基礎(chǔ)；而染料木素藥物制劑在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究、 染料木素與其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究等尚未涉及，有待進(jìn)一步 探討和研究，為制訂科學(xué)、合理的聯(lián)合用藥方案提供依據(jù)。
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