TRF1 等蛋白在花束期促進(jìn)端粒與核膜的錨定并防止他們之間的融合

端粒是存在于真核細(xì)胞染色體末端的一小段 DNA- 蛋白質(zhì)復(fù)合體，對于保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期具有不可替代的作用。端粒長度反映細(xì)胞復(fù)制史及復(fù)制潛能，被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”。端粒在減數(shù)分裂過程中發(fā)揮重要作用，減數(shù)分裂前期存在一個特殊的時相——花束期。此時，端粒聚集在細(xì)胞核內(nèi)特定的區(qū)域，形成類似花束的結(jié)構(gòu)，其對于程序性 DSB 的修復(fù)、同源染色體的聯(lián)會，以及同源重組的發(fā)生具有重要作用。花束期的端粒之間彼此靠近，構(gòu)成一個異常擁擠的微環(huán)境，導(dǎo)易發(fā)生黏連。但對于減數(shù)分裂過程中端粒末端的保護(hù)機(jī)制的研究尚未有報道。

近日，*動物研究所李衛(wèi)研究組利用 TRF1 敲除小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，TRF1 作為端粒保護(hù)蛋白的成分之一，直接參與到端粒末端向核膜的錨定以及端粒完整性的保護(hù)過程中，在精發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，Trf1 的敲除導(dǎo)致雄性小鼠不育，睪變小且?guī)缀鯖]有成熟子產(chǎn)生，這與臨床上的無精癥高度相似。組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，Trf1 敲除的小鼠睪中生殖細(xì)胞大量丟失，凋亡細(xì)胞明顯增多。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TRF1 的缺失破壞端粒末端與核膜的錨定，從而嚴(yán)重影響程序性 DSB 的修復(fù)，同源染色體的配對、聯(lián)會以及同源重組過程，使大量的減數(shù)分裂細(xì)胞阻滯在減數(shù)分裂前期的粗線期；同時 TRF1 的缺失引起端粒末端的粘連，染色體分離異常，減數(shù)分裂進(jìn)一步阻滯在減數(shù)分裂的中期，zui終導(dǎo)致生殖細(xì)胞大量凋亡。該研究揭示了端粒相關(guān)蛋白在減數(shù)分裂過程中發(fā)揮兩方面作用，一是介導(dǎo)端粒向內(nèi)核膜的錨定，二是發(fā)揮端粒末端保護(hù)的作用，防止染色體末端黏連的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TRF1、Speedy A 和 CDK2 均可以同時參與到這兩個過程當(dāng)中。TRF1 通過 Speedy A 這個支架蛋白，與 CDK2 間接結(jié)合，從而將端粒直接錨定在內(nèi)核膜上，促進(jìn)減數(shù)分裂正常進(jìn)行，并發(fā)揮端粒末端保護(hù)的作用，從而揭示減數(shù)分裂過程中花束期這一特定時相端粒保護(hù)的*新機(jī)制。

該研究由動物所、瑞典哥德堡大學(xué)和山東大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)中心共同完成。