柬埔寨拜林市一處名為Prey Mong kol村的兒童在經(jīng)過殺蟲劑處理的蚊帳中睡覺，該地區(qū)近3/4的瘧疾感染者已經(jīng)對以青蒿素為基礎的綜合療法產(chǎn)生耐藥性。
圍繞湄公河三角洲的地區(qū)因為瘧疾蟲泛濫而聲名狼藉。上世紀五六十年代，瘧原蟲已兩次對關鍵藥物產(chǎn)生耐藥性，其潛在的基因突變無情地席卷，迫使公共衛(wèi)生官員不得不尋找抵抗瘧疾的新方法。
現(xiàn)在，耐藥性突變再次卷土重來。過去十年，治療瘧疾zui有效的藥物青蒿素已在柬埔寨、緬甸、越南、老撾以及泰國邊境地區(qū)越來越多的患者中失去作用。研究人員擔心歷史將再次重演，讓這種耐藥性寄生蟲在泛濫。由于所有新藥物距離臨床應用還需要相當長的時間，結果或?qū)⑹菫碾y性的。
大量資金已被投入控制與清除該地區(qū)的耐藥菌株，然而到目前為止尚未成功。近日，在線發(fā)表于《科學》的兩篇文章提供了這種威脅性病毒背后新基因的研究成果。其中一篇文章有助于解釋哪些基因改變讓瘧原蟲對藥物產(chǎn)生抗體；另一篇文章詳細揭示了基因突變?nèi)绾伪Ｗo這種寄生蟲：通過放緩生長速度，增強對青蒿素導致的蛋白損傷的抵抗力。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助科學家辨別和跟蹤瘧原蟲，并找到更好的方法消滅它們。瑞士日內(nèi)瓦世衛(wèi)組織（WHO）瘧疾藥物耐藥性抵抗與防范項目協(xié)調(diào)官員Pascal Ringwald表示，這些研究“非常有趣，而且重要性”。
青蒿素提取自一種叫作青蒿的植物，這種植物數(shù)百年來在中國被用于治療發(fā)熱。上世紀70年代，中國研究人員發(fā)現(xiàn)青蒿素是一種非常有效的治療瘧疾的藥物。從此，青蒿素與其若干種衍生物在使瘧疾致死率大幅下降方面發(fā)揮了巨大作用。這種藥物容易管理，副作用少，見效快，數(shù)小時內(nèi)就可以殺死寄主體內(nèi)的絕大多數(shù)瘧原蟲。為了防止出現(xiàn)耐藥性，藥物被輔以不同的搭配藥物用于治療，稱作以青蒿素為基礎的綜合療法。
但在2003年和2004年，*ACTS耐藥性案例在泰國—柬埔寨邊界出現(xiàn)。起初，研究人員不愿意相信青蒿素衍生物正在失效；他們寧愿責怪是伴侶藥物失效。2009年，青蒿素確已明顯失效。接下來的比賽是要發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生耐藥性的是哪些基因，并消除攜帶基因突變的瘧原蟲。
一年前，研究人員在《自然》雜志發(fā)表的文章報告稱，一種叫作K13繁殖體的基因突變蛋白與青蒿素耐藥性相關的惡性致命瘧原蟲存在。（這種蛋白因形狀與風車類似而得名，其基因位點在瘧原蟲的第13個染色體上。）去年7月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學期刊》上的一篇文章表示，K13突變在東南亞耐藥性感染中普遍存在。
近日，美國哥倫比亞大學內(nèi)科和外科醫(yī)生學院的David Fidock與其同事用實驗室證據(jù)直接指出，K13基因確實是罪魁禍首。位于泰國曼谷的瑪希隆大學—牛津大學熱帶醫(yī)學聯(lián)合研究所的Arjen Dondorp說：“他們確定了K13突變確實對青蒿素耐藥性負責的事實。”
把責任歸咎于K13基因的證據(jù)來自一項叫作“鋅指核酸酶技術”的編碼基因技術。Fidock和同事 可以利用這項技術修復耐藥性瘧原蟲的K13突變基因，或在那些仍對青蒿素敏感的瘧原蟲的基因中引入一種突變。他們發(fā)現(xiàn)，給耐藥性瘧原蟲植入普通的K13基因后會讓它們對青蒿素再次敏感；而把突變后的K13基因植入對藥物敏感的瘧原蟲后會讓它們產(chǎn)生耐藥性。
這項研究表明了K13突變?nèi)绾伟l(fā)揮作用。新加坡南洋理工大學的Zbynek Bozdech與同事以及Dondorp分析了來自東南亞和非洲的1000多名患者攜帶的瘧原蟲轉錄組——即所有信使RNA分子。他們發(fā)現(xiàn)，存在K13基因突變的瘧原蟲傾向于上調(diào)參與蛋白折疊和修復的基因，而降低參與DNA復制的基因表達。這可能會幫助瘧原蟲修復青蒿素帶來的損傷，這種損傷據(jù)認為會通過釋放高活性分子損害其蛋白。
研究人員還證明，耐藥性瘧原蟲會在叫作“環(huán)階段”的未成熟期滯留更長時間，即暫緩發(fā)育，并在成長到下一階段前，積累時間恢復。耐藥性瘧原蟲似乎在“積蓄力量并做出猛烈一擊”，參與以上兩篇文章研究的馬里蘭州國家過敏癥和傳染病研究所的Rick Fairhurst說，“當青蒿素來襲的時候，它們對蛋白進行了修復，而且對藥物襲擊的通路進行了轉換”。
消滅耐藥性瘧原蟲的緊迫性比以往任何時候都更加迫切?！缎掠⒏裉m醫(yī)學期刊》去年7月份的文章表明，盡管采取了干預措施，但是耐藥性的問題在柬埔寨已經(jīng)發(fā)生，而且已蔓延至老撾。如果青蒿素耐藥性的問題將來在非洲蔓延，“我們將倒退至二戰(zhàn)前的情形”。他說，“我們一直以來所有的努力都將付諸東流”。
