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廣州生物院揭示線粒體疾病中的線粒體功能互補(bǔ)之謎
點擊次數(shù)：700 發(fā)布時間：2015-3-12
2月24日，學(xué)術(shù)期刊Cellular and Molecular Life Sciences 在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國研究組的研究成果 Mitochondrial fusion provides an "initial metabolic complementation" controlled by mtDNA。該研究揭示了線粒體疾病中的線粒體功能互補(bǔ)之謎，發(fā)現(xiàn)一種新的線粒體功能互補(bǔ)模式：“初始代謝補(bǔ)償"效應(yīng)及其調(diào)控機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)對線粒體間物質(zhì)交換和功能補(bǔ)償效應(yīng)帶來了“概念性"的突破，為線粒體疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)和新的靶點。
線粒體是真核生物的“能量工廠"，是細(xì)胞內(nèi)能量貨幣ATP的主要產(chǎn)生場所，它們不斷地進(jìn)行融合和分裂，呈線狀或粒狀。線粒體含有獨(dú)立的遺傳物質(zhì)線粒體DNA。線粒體DNA突變不僅與衰老及退行性疾病（如帕金森疾病，老年癡呆疾病）相關(guān)，還能引起150多種遺傳疾?。ㄈ鏛HON視神經(jīng)萎縮癥，線粒體腦肌病，線粒體肝?。?。與核基因突變不同，線粒體DNA突變往往是異質(zhì)性的，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)同時含有野生型線粒體DNA和突變型線粒體DNA。無論在哪種線粒體DNA突變引發(fā)的疾病中，都存在“閾值效應(yīng)"：只有當(dāng)線粒體DNA突變積累到一定比例時，細(xì)胞的線粒體呼吸功能才會受到影響，同時臨床癥狀才會出現(xiàn)。“閾值效應(yīng)"這一線粒體疾病的重要特征已發(fā)現(xiàn)多年，基于此，有人曾提出線粒體之間融合進(jìn)行物質(zhì)交換實現(xiàn)互補(bǔ)的假說，但其可能的模式與機(jī)制至今仍是謎一般的“黑匣子"。
劉興國研究組建立了新的細(xì)胞模型，并應(yīng)用新的成像學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)當(dāng)線粒體的DNA喪失功能時，它們之間的同源融合能力很低，但是與正常線粒體保持了很高的異源融合能力從而在短時間內(nèi)獲得代謝功能的補(bǔ)償，稱為“初始代謝補(bǔ)償"。該研究揭示了線粒體疾病中“閾值效應(yīng)"的線粒體功能互補(bǔ)之謎：首先是短時的“初始代謝補(bǔ)償"，其次是長時的依賴于正常線粒體DNA表達(dá)的補(bǔ)償。更重要的是，研究組以“初始代謝補(bǔ)償"為線粒體疾病的新的治療靶點，篩選到了新的候選基因藥物及小分子藥物。