1、概述
藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中，以及制劑制備過程中使用的，但在工藝過程中未能*去除的有機溶劑。
按有機溶劑的毒性和對環(huán)境的危害，ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。
因殘留溶劑會影響產(chǎn)品的安全性，故需對其進行研究。
2、殘留溶劑檢查方法的選擇
殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法，推薦使用毛細管色譜柱-頂空進樣系統(tǒng)，當然也可以使用普通填充柱，溶液直接進樣方法。
對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如離子色譜法等。
測定殘留溶劑應(yīng)從以下幾個方面考慮：確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器，下面分別進行介紹：
2.1 確定被測的有機溶劑
根據(jù)制備工藝確定被測有機溶劑的范圍。通常應(yīng)對制備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結(jié)晶用溶劑，以及根據(jù)工藝特點要求的其它溶劑進行殘留量的研究。建議對合成zui后三步使用的三類溶劑也進行研究，這樣能更好地對未知峰進行歸屬；對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應(yīng)引起注意。
殘留溶劑的限度要求同ICH的規(guī)定。
2.2 選擇合適的色譜柱
按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。
測定含氮的堿性有機溶劑時，由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑，如果采用胺分析柱進行分析，則效果更好。
2.3 供試品和對照品的制備
頂空進樣方法通常以水為溶劑，對于非水溶性的藥物，可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。
制備供試品的溶劑的選擇應(yīng)兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度，且所用溶劑應(yīng)不干擾被測有機溶劑的測定。水是溶劑，特別是頂空進樣系統(tǒng)。因為水中不含有機溶劑，故干擾較少，且在FID檢測器上，以水為溶劑時，各殘留溶劑的靈敏度zui高。當藥物不溶于水時，可加入適當?shù)乃峄驂A以增加藥物的溶解度，選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時，可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度，或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的堿性溶劑時，供試品溶液應(yīng)不呈酸性，以免被測物與酸反應(yīng)后不易汽化。
對照品的制備方法應(yīng)與供試品的制備方法相同。在申報資料中發(fā)現(xiàn)對照品（溶液）為直接進樣，供試品則為固體直接頂空進樣，供試品和對照品不但制備方法不同，而且進樣方法和進樣量也不同，無法進行比較。提請申報單位注意。
2.4 供試品溶液和對照品溶液濃度的確定
配制供試品溶液的濃度應(yīng)滿足定量測定的需要，一般供試品取樣量在0.1～1g之間。限度檢查時對照品溶液的濃度可按規(guī)定的限度配制，定量測定時按實際殘留量配制，濃度相差以不超過2倍為宜。2.5 檢測器的選擇
一般選用FID檢測器，對含鹵素的有機溶劑如氯仿等，采用ECD檢測器可得到更高的靈敏度。
通常可根據(jù)藥物溶劑的殘留情況選擇合適的檢查方法。當需要檢查的有機溶劑數(shù)量不多，且極性差異較小時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-等溫法。當需要檢查的有機溶劑數(shù)量較多，且極性、沸點差異較大時，可選擇毛細管色譜柱-頂空進樣-程序升溫法；也可選擇填充柱或適宜極性的毛細管柱直接進樣法。
限度檢查（一類、部分二類溶劑）時采用內(nèi)標法或外標法；定量測定（含量超過0.1%的二類或需要定量控制的三類溶劑）時采用內(nèi)標法或標準加入法。
頂空進樣法還要對頂空溫度和頂空時間進行選擇。
頂空溫度應(yīng)根據(jù)溶解供試品溶劑的特性及供試品中殘留溶劑的沸點選擇。以水為溶劑及測定低沸點殘留溶劑時，頂空溫度不宜超過85℃；測定沸點較高的殘留溶劑時，通常選擇較高的頂空溫度；但此時應(yīng)兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產(chǎn)生的揮發(fā)性熱分解產(chǎn)物干擾測定結(jié)果。以DMSO為溶劑時，頂空溫度不宜超過115℃。例如，在申報資料中發(fā)現(xiàn)，以水為溶劑，頂空溫度為100℃，柱溫60℃，結(jié)果高濃度的乙腈比低濃度的二氯甲烷的峰面積還小，原因是頂空溫度太高，大量的水被蒸發(fā)（或濃度被稀釋），隨著水蒸汽的凝結(jié)，在水中溶解度大的乙腈的靈敏度下降，產(chǎn)生了與事實不符的實驗結(jié)果。
頂空時間是要確保供試品溶液的氣-液兩相達到平衡，一般通過測定頂空時間與頂空氣體濃度的濃度時間曲線來確定。頂空時間不宜過長，一般為30～45分鐘，如果超過60min，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導(dǎo)致定量的準確性降低。如果平衡時間選擇10分鐘，就不能保證氣-液兩相達到平衡。
注意對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。
甲酰胺、2－甲氧基乙醇、2－乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等不適宜用頂空法測定。
