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上海酶聯(lián)生物研究所
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上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：971發(fā)布時(shí)間：2010-4-11
Science上發(fā)表了三氧化二砷（俗稱砒霜）治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APL）分子機(jī)制的研究成果，該研究揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷劑治療APL的直接藥物靶點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半*結(jié)合，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化和多聚化，繼而發(fā)生SUMO化、泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解zui終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡。使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。
這一成果豐富了APL靶向治療的理論，對(duì)于推動(dòng)其它類型白血病和實(shí)體瘤的分子靶向治療研究也具有十分重要的指導(dǎo)意義。該項(xiàng)研究所取得的突破是與*上海生命*生化細(xì)胞所和藥物所，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)合肥國(guó)家同步輻射實(shí)驗(yàn)室和生命*等多家單位精誠(chéng)合作、聯(lián)合攻關(guān)的結(jié)晶。
APL是一種特殊類型的急性髓細(xì)胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾經(jīng)被認(rèn)為是zui為兇險(xiǎn)的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴(yán)重出血而缺乏有效的治療方法。1985年，上海血研所王振義教授在上應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療APL患者取得成功，80%以上患者可以*緩解，但短期內(nèi)容易復(fù)發(fā)。上世紀(jì)90年代，在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)張庭棟教授等應(yīng)用傳統(tǒng)中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎(chǔ)上，上海血研所陳竺、陳賽娟研究員等用三氧化二砷成功治療全反式維甲酸耐藥復(fù)發(fā)的APL患者，并發(fā)現(xiàn)砷劑誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和凋亡的雙重藥理學(xué)機(jī)制。他們經(jīng)過(guò)進(jìn)一步臨床實(shí)踐證明全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合應(yīng)用可以使約90％的APL患者達(dá)到5年無(wú)病生存，且未見明顯長(zhǎng)期毒性作用，從而使APL成為*種基本可以被治愈的急性髓細(xì)胞性白血病。“追本溯源”，揭示臨床現(xiàn)象所蘊(yùn)涵的科學(xué)本質(zhì)，闡釋藥物的分子靶點(diǎn)和機(jī)制，對(duì)于認(rèn)識(shí)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制和探索治療理論的創(chuàng)新都具有重要意義。全反式維甲酸通過(guò)靶向結(jié)合到癌蛋白PML-RAR 的維甲酸受體（RAR ）結(jié)構(gòu)域，重新啟動(dòng)髓系細(xì)胞的分化基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化成熟繼而凋亡。但長(zhǎng)期困擾著研究人員的問(wèn)題是：三氧化二砷的直接分子靶點(diǎn)和分子機(jī)理是什么？
基于對(duì)前期研究結(jié)果的分析和對(duì)重要科學(xué)問(wèn)題的敏感性，陳竺、陳賽娟首先提出：砷劑很可能直接靶向PML-RAR 癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用。藥物分子靶點(diǎn)的研究首先需要解決的難題是對(duì)藥物進(jìn)行標(biāo)記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無(wú)機(jī)化合物，難以標(biāo)記。研究人員巧妙地借助兩種有機(jī)砷-一種用*加以標(biāo)記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結(jié)合后可以發(fā)出紅色熒光信號(hào)，證實(shí)了砷劑在細(xì)胞內(nèi)可以直接結(jié)合癌蛋白PML-RAR ，而未標(biāo)記的三氧化二砷則能競(jìng)爭(zhēng)性抑制此種結(jié)合。進(jìn)一步的追蹤則將砷的結(jié)合部位定位到癌蛋白上的PML結(jié)構(gòu)域。隨后，研究人員利用生物技術(shù)合成PML結(jié)構(gòu)域蛋白，通過(guò)多種質(zhì)譜和光譜學(xué)分析證實(shí)砷通過(guò)與半*形成砷硫配位共價(jià)鍵結(jié)合到PML結(jié)構(gòu)域上。他們又與其他課題組合作，借助結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物物理學(xué)的方法解析了砷與PML蛋白結(jié)合的配位模式和局部結(jié)構(gòu)。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有鋅指結(jié)構(gòu)域，生理?xiàng)l件下與鋅結(jié)合，研究者通過(guò)核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)砷在較高濃度下可以競(jìng)爭(zhēng)性替換鋅與蛋白的結(jié)合。接著，他們又解析了砷的結(jié)合如何決定該癌蛋白的命運(yùn)這一問(wèn)題，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)、外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)砷劑結(jié)合PML結(jié)構(gòu)域后誘導(dǎo)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化和多聚化，促進(jìn)其與一種介導(dǎo)翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強(qiáng)，使癌蛋白更容易被一種類泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解zui終導(dǎo)致白血病細(xì)胞走向分化和凋亡。使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。這一研究成果不僅闡釋了三氧化二砷治療APL的藥物分子靶點(diǎn)和分子機(jī)制，其更為深遠(yuǎn)的意義在于：*，全反式維甲酸和砷劑分別靶向結(jié)合到同一癌蛋白的不同區(qū)域而發(fā)揮協(xié)同作用，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化凋亡，為*的新策略提供了理論和實(shí)踐依據(jù)。第二、砷劑是一種具有2000多年歷史記載的古老中藥，用現(xiàn)代科學(xué)手段揭示中藥的分子作用機(jī)制，將促進(jìn)我國(guó)科學(xué)家對(duì)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫(kù)進(jìn)行深入探索和挖掘。第三，這一研究成果是多學(xué)科多研究領(lǐng)域的整合和交叉的結(jié)果，為臨床科學(xué)研究開拓了新的途徑。該研究以上海血研所老中青三代科研隊(duì)伍為核心，聯(lián)合了國(guó)內(nèi)外多家科研機(jī)構(gòu)，包括*上海生命*生化細(xì)胞所和藥物所，中科院高能物理研究所，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命*，合肥國(guó)家同步輻射實(shí)驗(yàn)室，中科院動(dòng)物所，中法生命科學(xué)與基因組研究中心，法國(guó)巴黎第七大學(xué)等多家單位的課題組，精誠(chéng)合作，聯(lián)合攻關(guān)而共同取得了突破。該研究得到了國(guó)家863計(jì)劃，973計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，上海市重大科技專項(xiàng)基金等的資助。
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