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“人們通常認(rèn)為雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA是非常穩(wěn)定的，但事實上DNA性質(zhì)高度活躍，”該研究的負(fù)責(zé)人、范德比特大學(xué)生物科學(xué)系副教授Brandt Eichman說。
由于人體細(xì)胞內(nèi)正常的化學(xué)活動以及自然環(huán)境放射和毒性物質(zhì)的作用，人體的每個細(xì)胞每天約有一百萬個DNA堿基發(fā)生損傷。
Eichman說：“從原子水平上了解蛋白質(zhì)與DNA的相互作用將有利于研究者們開發(fā)出特異性的藥物促進(jìn)或破壞這些相互作用，從而推動人類疾病包括癌癥的治療。”
新研究揭示了機(jī)體檢測并修復(fù)DNA烷基化損傷的機(jī)制。大量的環(huán)境毒素和*藥物均可引起DNA烷基化。而一個DNA堿基發(fā)生烷基化就可導(dǎo)致DNA損傷，引起DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)變形從而影響正常的DNA復(fù)制。如果損傷發(fā)生在基因內(nèi)，則有可能使基因喪失功能。人體DNA堿基烷基化類型有幾十種，每種可對DNA復(fù)制產(chǎn)生不同的影響。
所有的生物體都利用一種稱為堿基切除修復(fù)的方法對DNA烷基化損傷進(jìn)行修復(fù)。在堿基切除修復(fù)過程中，特異的DNA糖基化酶沿著DNA鏈尋找DNA損傷，一旦它們發(fā)現(xiàn)烷基化DNA，它們就可切斷堿基對的N-糖苷鍵，將損傷堿基從DNA鏈中除去。DNA糖基化酶利用一種特定形狀的“口袋”抓取損傷堿基，并將其清除，DNA分子鏈留下的空白（稱為“abasic”部位）會由其他的酶類進(jìn)行修復(fù)。人類細(xì)胞中存在一種AAG DNA糖基化酶可同時識別多種DNA烷基化損傷，而細(xì)菌中則存在幾種不同類型的糖基化酶分別修復(fù)不同類型的損傷。
“由于AAG糖基化酶可同時識別多種不同的烷基化損傷因而很難通過它確定糖基化酶識別損傷的機(jī)制。因此我們將研究焦點集中在細(xì)菌糖基化酶上，希望通過研究它們深入了解損傷檢測和修復(fù)的過程，”Eichman說。
在新研究中研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌AlkD糖基化酶*的檢測和清除機(jī)制。*糖基化酶基本上是以相同的方式發(fā)揮功能即它們將損傷的堿基翻出DNA雙螺旋，通過特定形狀的“口袋”抓取損傷的堿基，并將其清除。研究人員發(fā)現(xiàn)AlkD糖基化酶可將損傷堿基及其與之配對的堿基都翻出DNA雙螺旋，但它僅特異地清除損傷堿基，這是因為損傷堿基帶有一個多余的正電荷，從而使得這些堿基變得不穩(wěn)定。此外AlkD糖基化酶還具有加速損傷修復(fù)的功能，促使損傷修復(fù)速率提高100倍。Eichman推測AlkD糖基化酶有可能停留在損傷位點上以吸引其他的修復(fù)酶到達(dá)此位點。
AlkD的分子結(jié)構(gòu)與其他的DNA結(jié)合蛋白酶存在著很大的差異，但卻與DNA依賴蛋白激酶非常相似。DNA依賴蛋白激酶是一種大分子蛋白質(zhì)，通常包含一個小的活性位點，在細(xì)胞對DNA損傷的反應(yīng)中發(fā)揮調(diào)控作用。AlkD利用螺旋結(jié)構(gòu)的HEAT重復(fù)模體抓住DNA。DNA依賴蛋白激酶中曾被發(fā)現(xiàn)有相似的HEAT結(jié)構(gòu)，但目前還不能確定其確切功能，或許有可能它們也是在DNA修復(fù)中發(fā)揮著其他的未知的功能。
修復(fù)酶在識別和修復(fù)毒性及誘變損傷時通常存在著差異。誘變損傷可復(fù)制到子細(xì)胞中并擴(kuò)散開來，然而毒性損傷卻只局限于原細(xì)胞中。新修復(fù)機(jī)制或許將能夠幫助研究者們理解這些差異。
Eichman說：“了解這些差異將有助于我們開發(fā)出更有效的*藥物。*藥物通常是強效的烷化劑，可誘導(dǎo)癌癥患者DNA發(fā)生損傷。相對于機(jī)體的正常細(xì)胞癌細(xì)胞增殖更快，因而*藥物優(yōu)先殺傷癌細(xì)胞。然而除了誘導(dǎo)毒性損傷殺死細(xì)胞，*藥物也可以引起DNA突變損傷，導(dǎo)致其他的并發(fā)癥。由于這些藥物通常僅靶向機(jī)體的修復(fù)機(jī)制因而導(dǎo)致效力低下。如果我們能夠設(shè)計一種*藥物主要產(chǎn)生毒性損傷，那么藥物將會更加有效并有更少的毒副作用。如果我們能了解糖基化酶識別烷基化損傷的機(jī)制，我們則*有可能設(shè)計出這種特異抑制毒性修復(fù)，而非誘變修復(fù)的藥物。”
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