“理解腫瘤疾病的分子機(jī)制、腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，有助于設(shè)計(jì)具有良好靶向性的抗腫瘤藥物。”5月19日，清華大學(xué)深圳研究院副院長(zhǎng)蔣宇揚(yáng)教授在接受《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，以蛋白激酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研發(fā)已成為上的研究熱點(diǎn)。
目前，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)了100多種不同的癌基因，其中蛋白激酶引起了廣泛的關(guān)注，它們?cè)谀[瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)與腫瘤新生血管的生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤的*抗性等密切相關(guān)。
因此，以蛋白激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)似乎讓許多腫瘤患者看到了新的希望，也給許多制藥企業(yè)帶來(lái)了新的商機(jī)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅2007年的抗腫瘤藥物銷售收入就高達(dá)414億美元。
抗腫瘤藥物研發(fā)的瓶頸
“攻克腫瘤是每個(gè)醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者共同的夢(mèng)想。”蔣宇揚(yáng)說(shuō)，腫瘤已成為人類目前死亡的*大病因。而目前我國(guó)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物幾乎全部是仿制藥品，缺乏具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。
雖然國(guó)外不斷有新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，但是大多數(shù)抗腫瘤藥具有藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異性大、治療指數(shù)低、毒副性較大等缺陷。
究其原因，蔣宇揚(yáng)認(rèn)為主要有兩點(diǎn)：*，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)主要是針對(duì)單一靶點(diǎn)，忽略了由于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的自動(dòng)調(diào)節(jié)，因而產(chǎn)生了藥效降低、耐藥性等多個(gè)問(wèn)題；第二，在藥物設(shè)計(jì)的早期主要關(guān)注的是化合物對(duì)靶標(biāo)作用的活性，而尚未能充分考慮藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥物安全性、耐藥性、代謝和內(nèi)分泌個(gè)體差異等方面的要求，導(dǎo)致成藥性低。
“這兩個(gè)問(wèn)題已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的瓶頸問(wèn)題。”蔣宇揚(yáng)說(shuō)。
談起以蛋白激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行的腫瘤藥物研發(fā)的情況，蔣宇揚(yáng)指出，事實(shí)證明具有多靶點(diǎn)抑制作用的藥物往往在臨床上相對(duì)比單靶點(diǎn)藥物成功，例如抑制PDGFR和VEGFR的多靶點(diǎn)藥物是SUNITINIB，抑制ABL和Src的多靶點(diǎn)藥物DASATINIB，抑制EGFR和HER2的多靶點(diǎn)藥物L(fēng)APATINIB。一個(gè)很重要的原因就是在復(fù)雜的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中，上下游的信號(hào)之間存在多種，單一的抑制劑不能*達(dá)到抑制腫瘤的效果。
多靶點(diǎn)藥物研究難點(diǎn)
到底如何理解多靶點(diǎn)藥物治療呢？
蔣宇揚(yáng)作了一個(gè)形象的比喻：疾病就好比一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)點(diǎn)就好比一個(gè)個(gè)靶點(diǎn)，而多靶點(diǎn)藥物可以作用到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的多個(gè)結(jié)點(diǎn)，從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，達(dá)到的治療效果。
目前，多靶點(diǎn)藥物治療zui為常見的一種形式是多種藥物聯(lián)合用藥，其缺陷在于會(huì)增強(qiáng)不良反應(yīng)的發(fā)生，以及藥物相互作用而對(duì)藥物的代謝和吸收產(chǎn)生影響。另一種形式是單一組分藥物同時(shí)作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)，即嚴(yán)格意義上的多靶點(diǎn)藥物。
“作用于多靶點(diǎn)的單一藥物能同時(shí)作用于某一疾病相關(guān)病原體的多個(gè)分子靶點(diǎn)，產(chǎn)生多種藥理活性，而且避免了聯(lián)合用藥的缺陷，已經(jīng)成為上新興的學(xué)術(shù)熱點(diǎn)。”蔣宇揚(yáng)說(shuō)，多靶點(diǎn)藥物的分子設(shè)計(jì)、多靶點(diǎn)蛋白系統(tǒng)的選擇和確認(rèn)，以及高通量虛擬篩選已成為目前*的多靶點(diǎn)藥物研究難點(diǎn)。
仍需大量基礎(chǔ)理論研究的支持
據(jù)了解，蔣宇揚(yáng)所*的廣東省化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，在腫瘤化學(xué)生物學(xué)研究基礎(chǔ)上已經(jīng)形成了一套兼顧多靶點(diǎn)及藥物多項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)的抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化系統(tǒng)，提高了先導(dǎo)化合物的成藥性，在藥物先導(dǎo)化合物篩選階段同時(shí)虛擬預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）、多藥耐藥性、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性。
“我們已經(jīng)建立了23個(gè)不同的蛋白激酶多靶點(diǎn)抑制劑篩選系統(tǒng)，如ABL/AKT，ABL/PI3K，ABL/Src，EGFR/HER2/VEGFR/PDGFR/Src，EGFR/VEGFR/PDGFR/IGFR/Src， EGFR/VEGFR/Src等。”蔣宇揚(yáng)說(shuō)，他們通過(guò)這些蛋白激酶多靶點(diǎn)系統(tǒng)為靶標(biāo)，已經(jīng)對(duì)Pubchem等化合物庫(kù)中的上千萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行了虛擬篩選，共得到了644個(gè)化合物母核。
蔣宇揚(yáng)告訴記者，目前實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)得到多個(gè)系列的具有蛋白激酶多靶點(diǎn)抑制活性的小分子化合物，主要包括：以ABL/PI3K為靶點(diǎn)的（S）-3-氨基吡咯烷類化合物，所得的部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效半數(shù)濃度為3-4?滋M；以VEGFR-2/Src為靶點(diǎn)吖啶類化合物，得到的部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效半數(shù)濃度低于2?滋M；以VEGFR-2/PDGFR/EGFR為靶點(diǎn)的苯并咪唑類化合物，得到的部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效半數(shù)濃度在nM 級(jí)別。
“除此之外，我們正在研究以VEGFR/PI3K等為靶點(diǎn)的咪唑并噻唑類化合物和以ABL/AKT為靶點(diǎn)的NEPT類化合物等多靶點(diǎn)抑制劑。”蔣宇揚(yáng)說(shuō)。
不過(guò)，蔣宇揚(yáng)也坦言，多靶點(diǎn)藥物的研究在現(xiàn)階段仍然需要大量的基礎(chǔ)理論研究的支持，包括對(duì)于腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的研究、化合物的高通量虛擬篩選工具的開發(fā)以及生物活性篩選體系的建立等。
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