2012年9月17日，來(lái)自安徽醫(yī)科大學(xué)和深圳華大基因研究院等單位的研究人員聯(lián)合發(fā)現(xiàn)MVK基因突變可導(dǎo)致播散型淺表性光敏性汗孔角化癥（Disseminated superficial actinic porokeratosis，DSAP），從而為DSAP發(fā)病機(jī)制的研究及其分子診斷與治療奠定了重要的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。這項(xiàng)新的研究成果在雜志《自然•遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上在線發(fā)表。
汗孔角化癥是一種罕見的遺傳性角化皮膚病，該病包括五種亞型，其中DSAP是zui常見的一種亞型?；颊弑┞队陉?yáng)光的皮膚上會(huì)出現(xiàn)多個(gè)小的、環(huán)形的、無(wú)汗的角化病灶，有稍微隆起的角化邊緣和輕度萎縮的*區(qū)域，其直徑隨著病情的加劇會(huì)有所增大。該病呈常染色體顯性遺傳，其外顯率與年齡相關(guān)，通常情況下，青少年時(shí)期即開始出現(xiàn)損傷，到三十至五十歲時(shí)*外顯。目前雖已確定出與之相關(guān)的一些染色體區(qū)域，但該病的遺傳基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)理尚不明確。
本研究中，科研人員首先對(duì)同一DSAP家系中的兩個(gè)患者與一個(gè)正常個(gè)體進(jìn)行了外顯子測(cè)序、變異檢測(cè)及分析。經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)過(guò)濾及篩選分析后，他們?cè)谥耙汛_定的與該病連鎖的染色體區(qū)域內(nèi)，鑒定出*一個(gè)新的有害雜合突變，該突變發(fā)生在MVK基因上。從而，研究人員選定MVK基因?yàn)镈SAP疾病的候選基因，并進(jìn)行了一系列的驗(yàn)證及功能分析。他們首先對(duì)該DSAP家系中其他個(gè)體進(jìn)行了Sanger測(cè)序驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該家系DSAP患者中均出現(xiàn)了同樣的雜合突變，而正常個(gè)體中卻沒(méi)有。該基因突變?cè)谄渌腄SAP家系中也得到了驗(yàn)證，而這些突變?cè)?76個(gè)正常對(duì)照中均未出現(xiàn)，這表明它們并非為人群中的多態(tài)性位點(diǎn)。同時(shí)，在其他幾種亞型的汗孔角化病人群中，他們并未發(fā)現(xiàn)MVK基因突變，這表明MVK基因突變是DSAP亞型所*的突變類型。
MVK基因定位于12q24，包括10個(gè)編碼外顯子和一個(gè)非編碼外顯子，總長(zhǎng)度為21kb，主要負(fù)責(zé)編碼甲羥戊酸激酶（mevalonate kinase）。該激酶主要參與*和類異戊二烯的生物合成，在甲羥戊酸代謝通路中起著非常重要的作用。已有研究表明甲羥戊酸代謝通路是皮膚系統(tǒng)中的一條關(guān)鍵通路，MVK基因通常也在包括表皮細(xì)胞在內(nèi)的多個(gè)組織中表達(dá)，而*作為甲羥戊酸途徑的一種產(chǎn)物，在皮膚屏障中具有重要作用。在功能研究中，研究人員通過(guò)原代角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)，建立MVK過(guò)表達(dá)和低表達(dá)的細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)MVK在調(diào)節(jié)鈣離子介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞分化及長(zhǎng)波黑斑效應(yīng)紫外線（UVA波段）引發(fā)的細(xì)胞凋亡中具有重要作用。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)MVK基因在疾病發(fā)生中具有基因多效性，其突變可以造成不同的疾病類型和表型。比如MVK基因突變?cè)诩琢u戊酸激酶缺乏癥（MKD）等全身性疾病中也有發(fā)現(xiàn)，且均為純合或復(fù)合雜合突變，但在臨床表現(xiàn)上MKD患者與DSAP患者并無(wú)交叉癥狀出現(xiàn)。在相同突變?cè)斐傻腄SAP患者中，其臨床表現(xiàn)也具有很強(qiáng)的多樣性，這可能是遺傳因素與紫外線照射等環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。
華大基因該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人蔣濤表示，“該研究成功鑒定了DSAP這種異質(zhì)性較強(qiáng)的單基因病的致病基因，為深入研究該疾病的具體發(fā)病機(jī)制奠定了重要基礎(chǔ)。MVK基因的發(fā)現(xiàn)也必將為該疾病的基因診斷和臨床治療提供一個(gè)很好的候選基因靶點(diǎn)。”
安徽醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)張學(xué)軍教授該文通訊作者指出：“全基因組外顯子測(cè)序是近幾年興起的一種鑒定單基因遺傳病致病基因的有效方法。此次我國(guó)科學(xué)家利用全基因組外顯子測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)DSAP的致病基因，不僅標(biāo)志了我國(guó)在單基因遺傳病致病基因研究上步入了*行列，而且為揭示DSAP發(fā)病機(jī)制、遺傳咨詢、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、產(chǎn)前診斷、新藥研發(fā)、臨床診斷及治療提供了科學(xué)依據(jù)。”
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