研究發(fā)現(xiàn)賴(lài)氨酸乙?；{(diào)節(jié)了FOXP3蛋白復(fù)合體組裝，并解析出*結(jié)構(gòu)域二聚體結(jié)構(gòu)，揭示了FOXP3蛋白相關(guān)生理功能的分子基礎(chǔ)，對(duì)進(jìn)一步深入理解正常及病理環(huán)境下FOXP3復(fù)合體組裝具有重要指導(dǎo)性意義。FOXP3是決定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化及功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，主要表達(dá)于天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中。FOXP3基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)是功能性FOXP3+Treg發(fā)育和分化過(guò)程中所必需的步驟，進(jìn)一步深入理解炎癥條件下FOXP3蛋白組裝的正負(fù)調(diào)節(jié)將為免疫相關(guān)疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點(diǎn)及臨床干預(yù)手段。
過(guò)去數(shù)年中，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)FOXP3+Treg細(xì)胞生理功能依賴(lài)于FOXP3蛋白翻譯后修飾及轉(zhuǎn)錄大分子復(fù)合體組裝，該系統(tǒng)性工作zui近已被其他不同研究小組所重復(fù)證實(shí)，逐漸為本領(lǐng)域所熟知并廣泛引用。在此基礎(chǔ)上，生化與細(xì)胞所宋曉敏通過(guò)生化分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3蛋白可通過(guò)其*結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)形成同源二聚體，并以二聚體為基本單位再形成多聚體。上海巴斯德所李斌研究組博士研究生高雅懿、李志遠(yuǎn)等發(fā)現(xiàn)，去乙酰化酶抑制劑TSA與Nico聯(lián)合處理導(dǎo)致高分子量FOXP3大分子復(fù)合體解聚。生化與細(xì)胞所周兆才研究組通過(guò)蛋白晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)X-連鎖自身免疫性疾病相關(guān)的K250及K252位點(diǎn)突變會(huì)直接影響FOXP3蛋白寡聚化。FOXP3多聚體形成對(duì)Treg功能至關(guān)重要，并發(fā)現(xiàn)TGF-b刺激可以導(dǎo)致FOXP3蛋白非K250及非K252位點(diǎn)乙酰化。
本研究揭示了FOXP3轉(zhuǎn)錄復(fù)合體組裝受蛋白翻譯后修飾如乙?；揎椀恼{(diào)節(jié)，對(duì)進(jìn)一步深入理解病理?xiàng)l件下FOXP3復(fù)合體組裝異常具有重要意義。該研究獲得了首屆*與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院生物醫(yī)學(xué)合作試點(diǎn)項(xiàng)目和國(guó)家973項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)支持。
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