科學(xué)家們假設(shè)DNA復(fù)制錯誤會導(dǎo)致三核苷酸重復(fù)（trinucleotide repeat, TNR）序列擴增，特別是在DNA滯后鏈的復(fù)制過程中。如果滯后鏈能夠成功復(fù)制的話，那么就需要對岡崎片段進行加工，并將它們連接到連續(xù)鏈（continuous strand）上。DNA聚合酶d負(fù)責(zé)延伸岡崎片段，通過置換一個片段的末端同時延伸前面一個片段的末端來啟動加工的。這種新置換的DNA的片段形成一個片狀結(jié)構(gòu)（?ap structure）。接著片狀核酸內(nèi)切酶1（?ap endonuclease 1，即Rad27）切割這個片狀結(jié)構(gòu)。這種切割會產(chǎn)生一個切口，隨后DNA連接酶I（Cdc9）封閉這個切口。
在之前的研究中，其他科學(xué)家們已揭示，Rad27和Cdc9在酵母中可能通過下調(diào)導(dǎo)致RNR較高頻率擴增的蛋白的表達(dá)，來阻止TNR擴增。此外，錯配修復(fù)復(fù)合物（mismatch repai complex, MMR）Msh2-Msh3也參與TNR擴增，這是因為抑制它們當(dāng)中哪個亞基表達(dá)，會降低亨廷頓病模式小鼠中CTG和CAG重復(fù)序列擴增率。由于錯錯配蛋白的功能是維持基因組完整性，所以Msh2-Msh3在促進重復(fù)序列增殖中的作用在過去幾年才引起科學(xué)家們的巨大興趣。
在這項新研究中，來研究人員證實在釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）體內(nèi)，錯配修復(fù)復(fù)合物Msh2-Msh3促進CTG和CAG重復(fù)序列擴增。通過改變Rad27和Cdc9在岡崎片段加工期間形成的DNA中間物上的活性，他們進一步揭示出Msh2-Msh3促進TNR擴增的詳細(xì)機制。他們利用生化方法證實在TNR存在時，Msh2-Msh3直接干擾Rad27和Cdc9對岡崎片段的正常加工，因而產(chǎn)生較小的增量擴增事件。研究人員說，這是在機制上證實在DNA滯后鏈復(fù)制期間，復(fù)制蛋白和修復(fù)蛋白在TNR擴增中相互作用。
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