生物通報(bào)道：來自的Genentech公司的研究人員發(fā)表了題為“Amelioration of Type 2 Diabetes by Antibody-Mediated Activation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1”的文章，介紹了一種替代FGF21生長因子蛋白治療方法的新策略，推出了對(duì)抗高血糖的新抗體，這將有助于糖尿病藥物研發(fā)，相關(guān)成果公布在Science-Translational Medicine雜志上。

糖尿病是一種由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，伴有因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝異常。II型糖尿病以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，在沒有足夠胰島素供應(yīng)的情況下，身體無法將血糖從血液中運(yùn)送到那些用糖作為能源的細(xì)胞內(nèi)。 相反，糖會(huì)在血液中積聚，并大肆破壞心臟、血管、神經(jīng)、眼睛甚或皮膚。

目前臨床上利用重組蛋白FGF21（成纖維細(xì)胞生長因子）治療II型糖尿病，以及其它肥胖相關(guān)的疾病，但是這種臨床應(yīng)用缺乏藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)。在這篇文章中，研究人員提出了一種替代性策略，利用拮抗抗FGFR1（FGF受體1）抗體——R1MAbs模擬FGF21的作用，結(jié)果表明這種抗體可以降低糖尿病小鼠的血糖水平。

研究人員通過給小鼠使用抗體，在一周的時(shí)間里，這些接受了抗體注射的糖尿病小鼠的血糖，相比于對(duì)照組，出現(xiàn)了變化，降低至正常的水平，并且未出現(xiàn)任何副作用表現(xiàn)，這一治療過程還幫助糖尿病小鼠減輕了體重。

總而言之，研究人員認(rèn)為脂肪組織中的FGFR1能作為FGF21的主要功能性受體，也是PGC-1α的上游調(diào)控因子，因此可以用于糖尿病，以及其其它肥胖相關(guān)的疾病中，抗體為基礎(chǔ)的治療的重要靶標(biāo)。而且值得關(guān)注的是研究還表明這一抗體在體內(nèi)能長時(shí)間發(fā)揮作用，因此未來可利用這一新策略開發(fā)針對(duì)糖尿病的新藥。

Science-Translational Medicine雜志是一份去年Science新出版的子刊，由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）前任院長伊萊亞斯·瑞爾霍尼出任期刊的科學(xué)顧問，周刊主要關(guān)注加速將我們?cè)谏餀C(jī)制研究領(lǐng)域的驚人進(jìn)展轉(zhuǎn)化為預(yù)防和治療人類疾病的新方法。

原文摘要：

Amelioration of Type 2 Diabetes by Antibody-Mediated Activation of Fibroblast Growth Factor Receptor 1

Clinical use of recombinant fibroblast growth factor 21 （FGF21） for the treatment of type 2 diabetes and other disorders linked to obesity has been proposed; however, its clinical development has been challenging owing to its poor pharmacokinetics. Here, we describe an alternative antidiabetic strategy using agonistic anti-FGFR1 （FGF receptor 1） antibodies （R1MAbs） that mimic the metabolic effects of FGF21. A single injection of R1MAb into obese diabetic mice induced acute and sustained amelioration of hyperglycemia, along with marked improvement in hyperinsulinemia, hyperlipidemia, and hepatosteatosis. R1MAb activated the mitogen-activated protein kinase pathway in adipose tissues, but not in liver, and neither FGF21 nor R1MAb improved glucose clearance in lipoatrophic mice, which suggests that adipose tissues played a central role in the observed metabolic effects. In brown adipose tissues, both FGF21 and R1MAb induced phosphorylation of CREB （cyclic adenosine 5′-monophosphate response element–binding protein）, and mRNA expression of PGC-1α （peroxisome proliferator–activated receptor-γ coactivator 1α） and the downstream genes associated with oxidative metabolism. Collectively, we propose FGFR1 in adipose tissues as a major functional receptor for FGF21, as an upstream regulator of PGC-1α, and as a compelling target for antibody-based therapy for type 2 diabetes and other obesity-associated disorders.

來源：生物通