科學(xué)家破解朊病毒錯(cuò)誤折疊之謎——為朊病毒疾病藥物的研制鋪平了道路

新研究為搞清朊病毒蛋白如何被轉(zhuǎn)化為錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)提供了新的視點(diǎn)。

宿主細(xì)胞的朊病毒蛋白能夠被轉(zhuǎn)化為錯(cuò)誤折疊且具有傳染性的瘙癢病形式，并zui終引發(fā)朊病毒疾病。如今，英國科學(xué)家通過開發(fā)出一種新的細(xì)胞體系，從而為研究朊病毒蛋白如何被轉(zhuǎn)化為錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)提供了新的視點(diǎn)。研究人員認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為朊病毒疾病藥物的研制鋪平了道路。

為了更為詳細(xì)地研究朊病毒的轉(zhuǎn)化，倫敦大學(xué)學(xué)院的R. Goold和同事開發(fā)的朊病毒蛋白在羧基端表達(dá)了一個(gè)MYC標(biāo)簽。它們被轉(zhuǎn)染進(jìn)入一個(gè)易感朊病毒的小鼠細(xì)胞系——該細(xì)胞系內(nèi)生的朊病毒蛋白已被“沉默”了。研究人員發(fā)現(xiàn)，被MYC標(biāo)記的結(jié)構(gòu)在野生型水平上被表達(dá)并且正常地局部化，同時(shí)在暴露于朊病毒的情況下會(huì)*轉(zhuǎn)化為MYC標(biāo)記的瘙癢病形式。為了證實(shí)這些細(xì)胞在產(chǎn)生具有傳染性的朊病毒，它們的提取物被用來感染小鼠，后者隨后發(fā)展出了神經(jīng)病理類型的朊病毒疾病。

之前的研究表明，重新合成的瘙癢病形式在暴露于傳染物質(zhì)72小時(shí)（或更長）后將會(huì)出現(xiàn)。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些MYC細(xì)胞會(huì)在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)積聚成瘙癢病形式，并且實(shí)際上僅僅1到2分鐘的暴露便足以導(dǎo)致轉(zhuǎn)化。因此研究人員指出，轉(zhuǎn)化比之前的認(rèn)識(shí)快得多。

那么瘙癢病形式是在哪里合成的呢？質(zhì)膜暗示了朊病毒轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)，事實(shí)上，在細(xì)胞暴露于傳染物質(zhì)僅1分鐘的時(shí)間里，瘙癢病形式僅僅出現(xiàn)于質(zhì)膜上。然而，細(xì)胞內(nèi)的瘙癢病形式在暴露2分鐘后才被發(fā)現(xiàn)，這意味著它被迅速內(nèi)吞，并輸送進(jìn)入細(xì)胞。實(shí)際上，瘙癢病形式在細(xì)胞內(nèi)的位置被發(fā)現(xiàn)依賴于暴露的時(shí)間長度，即瘙癢病形式在zui早的時(shí)間點(diǎn)被*地置于質(zhì)膜上，并隨后分布在細(xì)胞內(nèi)部。

為了證明朊病毒轉(zhuǎn)化能夠發(fā)生在質(zhì)膜上，研究人員抑制了內(nèi)吞作用，這并沒有防止瘙癢病形式的形成。重要的是，在經(jīng)過特定磷酸肌醇磷脂酶C或*破壞脂筏的介質(zhì)處理后，瘙癢病形式的水平在MYC細(xì)胞中顯著下降。因此，zui初的朊病毒轉(zhuǎn)化似乎首先發(fā)生在質(zhì)膜上，或許也在脂筏中。然而，通過在瘙癢病形式被內(nèi)吞后加速轉(zhuǎn)化，細(xì)胞內(nèi)的分隔可能在其中扮演了一個(gè)角色。

研究人員在zui近出版的《自然—通訊》雜志上報(bào)告了這一研究成果。

研究人員指出，通過揭示瘙癢病形式產(chǎn)生的動(dòng)力學(xué)因素和位置，這些發(fā)現(xiàn)為朊病毒的轉(zhuǎn)化提供了新的視點(diǎn)，并可以部分解釋為什么朊病毒傳染能夠通過神經(jīng)系統(tǒng)迅速傳播.