分子鉗防止帕金森氏病

數(shù)百萬(wàn)人遭受著帕金森病的折磨，這種病是一種影響運(yùn)動(dòng)并隨時(shí)間推移不斷惡化的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)估計(jì)，隨著世界人口老齡化，患這種疾病的人數(shù)將劇增。然而，盡管有一些緩解帕金森病癥狀的有效方法，卻沒(méi)有一種可減緩此病的進(jìn)展。

雖然不知道到底什么引起這種疾病，當(dāng)前證據(jù)卻指向了一個(gè)特定"罪犯"：一個(gè)名為α-突觸核蛋白的蛋白。這個(gè)蛋白在所有帕金森病患者中普遍存在，被認(rèn)為是此疾病的一種病因，當(dāng)它彼此結(jié)合成團(tuán)或聚集時(shí)，變得有毒，會(huì)殺死大腦神經(jīng)元。

現(xiàn)在，加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種方法，這種方法能阻止這些團(tuán)塊形成，并防止其毒性，甚至打破現(xiàn)有聚集物。

UCLA神經(jīng)學(xué)教授Jeff Bronstein和UCLA神經(jīng)學(xué)副教授Gal Bitan，連同他們的同事一起，報(bào)道了這種名為"分子鉗"的新化合物，在一個(gè)活體動(dòng)物模型中，它阻礙了α-突觸核蛋白形成聚集物，防止聚集物毒性，它還能更進(jìn)一步地逆轉(zhuǎn)大腦中已經(jīng)形成的聚集物。并且這些作用都是在不干擾正常的大腦功能情況下完成的。

這項(xiàng)研究刊登在期刊Neurotherapeutics上。

目前，有30多種不能治療的疾病由蛋白聚集所引起，這些蛋白聚集物引起大腦或其他器官的毒性，其中包括帕金森氏病、阿爾茨海默癥和II型糖尿病。因此，找到一種阻止蛋白聚集的方法顯得至關(guān)重要。在過(guò)去的二十年中，研究人員和制藥公司已經(jīng)嘗試開(kāi)發(fā)這種能防止異常蛋白聚集的藥物，但到目前為止，他們幾乎沒(méi)有找到任何相關(guān)的藥物。

盡管這些聚集物就是天然的藥物靶標(biāo)，但是尋找一種特異靶向聚集物的藥物是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程。例如，在帕金森氏病中，涉及這種疾病的蛋白是α-突觸核蛋白，它本身就遍布整個(gè)大腦中。

除了知道它可能在協(xié)助神經(jīng)元交流中發(fā)揮作用之外，對(duì)于它的正常功能還不是很了解。那么，在不破壞α-突觸核蛋白正常功能下防止其聚集及毒性的做法當(dāng)然會(huì)伴隨著對(duì)大腦其他健康區(qū)域的抑制。

分子鉗

Bronstein與 Bitan一起合作研究開(kāi)發(fā)了一種名為CLR01的特定分子鉗。分子鉗是一種復(fù)雜的分子復(fù)合物，它能結(jié)合其他蛋白質(zhì)。形狀象字母C，這些復(fù)合物纏繞在賴氨酸鏈周圍，其中賴氨酸是組成大部分蛋白質(zhì)的基本氨基酸。

首先，在培養(yǎng)細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)CLR01能防止α-突觸核蛋白形成聚集物，并阻止其毒性，甚至打破現(xiàn)存的聚集物。

zui驚人的是，盡管它有結(jié)合許多蛋白質(zhì)的能力，但它對(duì)正常的功能性腦細(xì)胞沒(méi)有毒性或副作用。

這種*的機(jī)制稱為過(guò)程特定化，而不是一般的蛋白特異性抑制，這意味著此復(fù)合物只攻擊聚集物，不攻擊其他的。

接下來(lái)，研究人員在活體動(dòng)物斑馬魚上進(jìn)行了試驗(yàn)，其中斑馬魚是一種魚缸中常見(jiàn)的熱帶淡水魚。斑馬魚是一種流行的動(dòng)物模型，因?yàn)樗苋菀走M(jìn)行遺傳學(xué)操縱，發(fā)育迅速，而且是透明的，更容易測(cè)量相應(yīng)的生物學(xué)過(guò)程。

利用一種帕金森氏癥的轉(zhuǎn)基因斑馬魚，加入CLR01，并用熒光蛋白示蹤分子鉗對(duì)聚集物的作用。發(fā)現(xiàn)，結(jié)果如培養(yǎng)細(xì)胞中觀察到的一樣，CLR01防止α-突觸核蛋白聚集，防止神經(jīng)元死亡，因而阻斷了活體動(dòng)物模型的疾病發(fā)展。

防止α-突觸核蛋白聚集、阻止毒性并打破現(xiàn)存聚集物，這些都是鼓舞人心的結(jié)果，但是直到今天，這些還只能是斑馬魚中阻止帕金森氏癥的研究結(jié)果。

但是，所有這些CLR01的作用都是在沒(méi)有任何毒性作用下觀察到的?？偟膩?lái)說(shuō)，作為一個(gè)減緩或阻止帕金森氏癥和相關(guān)疾病進(jìn)展的新藥，CLR01擁有很大的前景。它帶著我們一步步地接近一種治療方法。

研究人員已經(jīng)在帕金森氏癥的小鼠模型上研究了CLR01，并希望通往人體臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)研究的其他作者包括Shubhangi Prabhudesai, Sharmistha Sinha, Aida Attar, Aswani Kotagiri, Arthur G. Fitzmaurice, Ravi Lakshmanan, Magdalena I. Ivanova, Joseph A. Loo 和 Mark Stahl，他們?nèi)紒?lái)自UCLA，以及德國(guó)杜伊斯堡大學(xué)的Frank-Gerrit Kl?rner 和 Thomas Schrader。