揭示將端粒酶運送至染色體末端的機制

干細胞是特別的。它們存在于肌肉、皮膚、器官和骨組織之中，并且能夠等待幾年或幾十年的時間，直到它們被激活來替換受損或丟失的組織。它們長壽的一種秘密在于一種被稱作端粒酶的酶，這種酶能夠讓限制其他細胞壽命的分子時鐘（molecular clock）不停歇地滴答運轉。這種細胞青春之泉阻止我們的染色體漸近性縮短。但是端粒酶的存在也是一把雙刃劍：確保干細胞壽命長的端粒酶活性也能夠讓癌細胞長時間地分裂。相反，端粒酶功能障礙能夠阻止干細胞發(fā)揮作用，從而導致嚴重性疾病。

如今，在一項新研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員鑒定出端粒酶如何被招募到染色體末端，并且找出一種方法來阻斷它的活性。相關研究結果于2012年8月3日發(fā)表在Cell期刊上。論文通訊作者是Steven Artandi教授，*作者是研究生Franklin Zhong。

正常條件下，端粒酶在成體干細胞、免疫細胞和發(fā)育中胚胎內的細胞中表達。在這些細胞中，這種酶給新復制的染色體末端添加帽子結構，從而允許細胞不受限制地進行分裂。如果沒有端粒酶，那么當染色體中被稱作端粒的末端長度縮小至zui小長度之下時，細胞停止分裂或者死亡。然而不幸的是，這種酶在幾乎所有的癌細胞中也是比較活躍的。

Artandi實驗室較早期的研究鑒定出一種被稱作 TCAB1的蛋白：該蛋白能夠將端粒酶復合體攜帶到細胞核中一個被稱作卡哈爾體（Cajal body）的加工區(qū)域。但是沒有人知道這種復合體如何被運載到端粒末端，而且這種復合體較大的尺寸、多種組分和相對稀缺也阻礙著研究的開展。在這項新研究中，研究人員發(fā)現端粒酶是通過與包被染色體末端的蛋白TPP1相互作用而被招募到端粒上。更重要的是，他們鑒定出端粒結合TPP1上的區(qū)域：一個被稱作OB-fold的區(qū)域。當讓TPP1上的這個位點發(fā)生突變時，研究人員能夠阻斷這兩個蛋白的相互作用，從而阻斷端粒酶轉移到端粒上。而且，當他們在人癌細胞中干擾這種相互作用時，癌細胞端粒開始縮短。如今，研究人員正在評估這些癌細胞的壽命和它們不受控制地分裂的能力是否也能受到治療方法的影響。

為此，Artandi 和他的同事們利用來自患有肺纖維化（pulmonary fibrosis）的病人的細胞來開展研究。然而，在此之前，這種與端粒酶突變相關聯的疾病一直困擾著研究人員和臨床醫(yī)生，這是因為在實驗室測試中，病人體內發(fā)生突變的端粒酶似乎是非?；钴S的。Zhong和Artandi發(fā)現與這種疾病相關聯的突變發(fā)生在端粒酶中與TPP1相互作用的區(qū)域，干擾它們的結合。因此，這種發(fā)生突變的酶盡管有活性，但是它不能前往它所需要的地方。

這項發(fā)現可能有助于人們開始思考開發(fā)抑制劑---可能是肽或者小分子---來破壞端粒酶與TPP1之間的相互作用，從而可能在治療癌癥中發(fā)揮著非常重要的作用。