農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)方法學(xué)研究取得重要進(jìn)展

在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的連續(xù)資助下，華中師范大學(xué)楊光富教授課題組及其合作者在農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)方法學(xué)研究方面取得了重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》雜志（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 185-194）上。
農(nóng)藥是保障現(xiàn)代農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展*的重要戰(zhàn)略物質(zhì)，而傳統(tǒng)農(nóng)藥在保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的同時(shí)也給環(huán)境生態(tài)和食品安全帶來(lái)了嚴(yán)重危害。發(fā)展綠色化學(xué)農(nóng)藥是新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的必然趨勢(shì)。農(nóng)藥分子要實(shí)現(xiàn)綠色化，除了低毒、低殘留以及環(huán)境相容性好等特征之外，還必須要求達(dá)到超，即用量低（畝用量通常在10克以下）。因此，提高農(nóng)藥分子（化學(xué)小分子）的生物活性強(qiáng)度是降低農(nóng)藥使用量、使農(nóng)藥實(shí)現(xiàn)綠色化的一個(gè)重要前提。而如何提高農(nóng)藥分子的生物活性強(qiáng)度則是農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)學(xué)家所面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。
楊光富教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組與清華大學(xué)吳嘉偉教授研究組和美國(guó)肯塔基大學(xué)湛昌國(guó)教授研究組合作，發(fā)展了一種通過(guò)優(yōu)化化學(xué)小分子與生物大分子活性腔中的構(gòu)象柔性殘基之間相互作用來(lái)提高農(nóng)藥分子生物活性強(qiáng)度的分子設(shè)計(jì)策略，針對(duì)細(xì)胞色素bc1復(fù)合物（生物大分子）成功設(shè)計(jì)得到了一種活性強(qiáng)度比母體化合物提高了520多倍抑制劑（化學(xué)小分子）。由于該化合物不僅具有高活性（ki = 0.57nM），而且還具有解離速率慢（k-0 = 0.00358 s-1）的特點(diǎn)。因此，該化合物可以作為一種高活性探針?lè)肿佑糜谏钊胙芯考?xì)胞色素bc1復(fù)合物的生物學(xué)功能，同時(shí)也可以作為開(kāi)發(fā)農(nóng)藥和藥物的新先導(dǎo)化合物。
該項(xiàng)研究為從化學(xué)小分子與生物大分子選擇性相互作用的角度開(kāi)展農(nóng)藥先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了新的思路，對(duì)藥物分子設(shè)計(jì)也具有較好的借鑒意義。此外，該項(xiàng)研究中化學(xué)小分子與靶標(biāo)的結(jié)合自由能理論計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間表現(xiàn)出高度線性相關(guān)，表明其分子模擬研究具有較高的精度。JACS審稿人認(rèn)為，這是一項(xiàng)非常有意義的研究工作，也是*次通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的合理化途徑設(shè)計(jì)獲得活性達(dá)到亞納摩爾級(jí)別的bc1復(fù)合物抑制劑。論文發(fā)表后受到同行的關(guān)注，細(xì)胞色素bc1復(fù)合物研究領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家美國(guó)SUNY Upstate Medical University的Edward A. Berry教授以及美國(guó)NIH國(guó)家癌癥研究所的Xia Di教授均來(lái)信索要樣品開(kāi)展合作研究。