對(duì)復(fù)雜疾病的外顯子組測(cè)序研究，受到諸多因素的挑戰(zhàn)，包括等位基因異質(zhì)性、疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異的較大數(shù)量和適度效應(yīng)量、中性變異的大量存在（甚至在表型相關(guān)基因中）。具有zui近瓶頸的孤立群體，為研究復(fù)雜疾病的罕見(jiàn)變異，提供了很多優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗麄冇泻ψ儺惓霈F(xiàn)的頻率更高，罕見(jiàn)中性變異大幅減少。

遺傳學(xué)家們都知道，由于一種稱(chēng)為“瓶頸”的現(xiàn)象，孟德?tīng)栯[性遺傳疾?。ㄈ?/span>Tay-Sachs或囊胞性纖維癥，都是由一個(gè)單一的基因突變引起）更常見(jiàn)于孤立人群。當(dāng)一個(gè)小群體被孤立了幾十到幾百個(gè)世代之后，人口的遺傳多樣性就受到限制，偶然罕見(jiàn)的基因變異可能意外地變得更加常見(jiàn)。雖然*以來(lái)科學(xué)家*，這是孤立人群中*罕見(jiàn)疾病模式的來(lái)源，但這篇論文表明，相同的原理可能幫助研究人員，在這些孤立群體中識(shí)別全基因組關(guān)聯(lián)研究中罕見(jiàn)的功能缺失變異。

LPA基因編碼脂蛋白Lipoprotein(a)——一種脂蛋白類(lèi)型，在1963年發(fā)現(xiàn)，是一個(gè)已知的心臟疾病危險(xiǎn)因素。在這篇論文中所描述的變異，可減少LPA基因表達(dá)的水平，引起血液中較低水平的Lipoprotein(a)。該研究小組研究了芬蘭的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)功能缺失變異與其他健康問(wèn)題并不相關(guān)，這使得阻斷LPA表達(dá)成為一種潛在的治療方法。集中芬蘭醫(yī)療記錄的有效性，使研究人員能夠把醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)范式轉(zhuǎn)向“genotype first”的方法。

這一新方法可明顯改變研究人員如何分析復(fù)雜疾病的罕見(jiàn)變異。它為我們研究以前沒(méi)有研究過(guò)的復(fù)雜疾病遺傳學(xué)，提供了一個(gè)窗口。通過(guò)結(jié)合詳細(xì)的醫(yī)療記錄信息和瓶頸群體基因組中所包含的信息，我們正在揭開(kāi)導(dǎo)致復(fù)雜疾病的罕見(jiàn)變異。

心臟病是范圍內(nèi)的一個(gè)主要?dú)⑹?。世界衛(wèi)生組織報(bào)道稱(chēng)，心血管疾病引起所有死亡人數(shù)的30%。通過(guò)靶定LPA特異性解決這種風(fēng)險(xiǎn)的治療方法，可能對(duì)醫(yī)療結(jié)果有一個(gè)性的影響。

這項(xiàng)工作凸顯了利用孤立人群中罕見(jiàn)變異分析來(lái)研究復(fù)雜疾病的潛力，這種方法以前主要限于孟德?tīng)栃誀睢，F(xiàn)在，該方法可以被應(yīng)用到其他有許多遺傳因素參與的復(fù)雜疾病。