如今，GMP已是國內(nèi)外*的確保藥品安全、有效的根本性制度。我國從引進、醞釀、到全面推行GMP已有20余年，其硬件須有保證的觀念已深入人心，其軟件的重要性卻始終沒得到足夠重視。從今年1月1日起，備受關注的新《藥品GMP認證檢查評定標準》已開始施行，新標準加強了對企業(yè)軟件的監(jiān)督檢查，細化了對企業(yè)人員配置、質量控制、物料采購、文件管理等方面的檢查項目，這就使那些只重視廠房、設備等硬件建設而忽視軟件建設的企業(yè)難以過關。制藥企業(yè)必須“軟”“硬”兩手一起抓的時代已然到來……
*，生產(chǎn)企業(yè)雖然已經(jīng)獲得了GMP證書，但實際水平參差不齊卻是不爭的事實。執(zhí)行標準不到位或牽強過關，甚至回潮的現(xiàn)象并不少見。除此之外，與發(fā)達國家以及當前GMP發(fā)展的差距，都決定了我們不能放松追趕的步伐。只有瞄準自己的不足之處，繼續(xù)加大GMP實施力度，向新的里程碑發(fā)起沖刺，才能與接軌。值得一提的是，雖然我國的制藥企業(yè)大多都經(jīng)歷了GMP認證的磨煉，但要真正從思想上更新傳統(tǒng)管理的舊觀念，接受、領會并牢固樹立GMP的新理念，依然是今后長期而艱巨的任務。
GMP藥品生產(chǎn)的觀念更新，主要凸顯在以下幾個方面。
生產(chǎn)質量*藥品質量必須安全、有效，這一點是毋庸置疑的。然而，在認定藥品質量的保證單位上，GMP與傳統(tǒng)的生產(chǎn)觀念并不一致。GMP所追求的質量以每一支針、每一顆藥為保證單位，目的在于真正實現(xiàn)*，滿足使用者對藥品質量的企求；而我們企業(yè)當前奉行的質量承諾只是以批為單位——客觀上，藥品的抽樣檢驗存在著一定的概率性，個別藥品中存在的質量問題并不一定能抽檢到，這與藥品質量必須*的GMP目標相比，差距是顯而易見的。GMP理念體現(xiàn)了對用戶的zui大責任，而傳統(tǒng)管理只能反映企業(yè)的自身水平。一家國外制藥企業(yè)在介紹他們實施GMP情況時曾理直氣壯地說，如今他們的產(chǎn)品可以不經(jīng)過檢驗出廠，因為實施GMP后產(chǎn)品質量均一、有效，成品檢驗只是履行程序而已。一些發(fā)達國家對無菌藥品實施以“參數(shù)放行”取代傳統(tǒng)的產(chǎn)品zui終檢驗放行的程序，并納入GMP管理。這是鑒于他們用經(jīng)過驗證批準的滅菌程序，對無菌藥品生產(chǎn)進行有效質量控制、監(jiān)測的結果。這些落在實處的GMP實施經(jīng)驗是值得我們借鑒的。
GMP正是從確保藥品質量*的理念上，對影響藥品生產(chǎn)質量的各種因素提出了zui基本的要求，從根本上把握住影響質量的各個環(huán)節(jié)，zui終實現(xiàn)生產(chǎn)質量的*。因此，實施GMP是一項只有起點而無止境的工作。
實現(xiàn)GMP的標志，并不簡單地取決于證書，況且我國的GMP證書并未得到*。在美國，F(xiàn)DA并不向企業(yè)頒發(fā)GMP證書，因為評價企業(yè)實現(xiàn)GMP的標準要看它的產(chǎn)品質量是否真正做到*。取得GMP證書只是實施GMP工作的初級階段，國內(nèi)不少獲證企業(yè)與我國的GMP要求依然存在差距也是不爭的事實，我們距離zui終目標還有許多工作要做。美國從上世紀60年代開始推行GMP，至今每年都有新要求，他們崇尚動態(tài)的“現(xiàn)行GMP（CGMP）”，不搞標新立異的花架子，強調持續(xù)推行。當然，如果把一項本應循序漸進的工作時髦地分隔成前后兩個“時代”，既不確切也不妥當。只有深刻領會GMP創(chuàng)導的理念，尋找差距和薄弱環(huán)節(jié)，持續(xù)不斷深化GMP的實施，才能真正詮釋GMP的真諦。
生產(chǎn)必須嚴格控制
在如何確保生產(chǎn)質量*的方法和手段上，由于GMP和傳統(tǒng)管理的思想觀念不同，反映在生產(chǎn)過程控制方面同樣存在著本質上的區(qū)別。傳統(tǒng)管理的思維方式是“不讓不合格品出廠”，因此生產(chǎn)管理的重點是把好zui后一道關；而GMP理念則是“不生產(chǎn)不合格品”，其強調對藥品生產(chǎn)從原輔物料入庫，到成品銷售的全過程的控制。前者是守，后者是防，兩者的控制觀念及其方式截然不同。
GMP的控制概念不只限于生產(chǎn)操作，它涵蓋了參與及服務于生產(chǎn)，并影響成品質量的各種因素，如廠房、設備、設施、物料、人員、檢驗、監(jiān)督、管理等全部硬件和軟件。
在藥品生產(chǎn)全過程中，影響藥品質量的事件隨時隨處都可能發(fā)生。其中，人為差錯以及藥品的污染和交叉污染是主要原因。因此，zui大限度地克服人為差錯，降低對藥品的污染和交叉污染是GMP的基本要素，也是全程控制的重點。生產(chǎn)實踐告誡我們，差錯和污染不僅高發(fā)于制造過程，更常見于制造前和制造后的所有過程，有的還潛在于原輔物料、生產(chǎn)裝備本身。GMP要求對供應商進行質量保證體系的考察、進廠原輔物料的檢驗、生產(chǎn)裝備的驗證等，正是全程控制概念的體現(xiàn)。
GMP要求生產(chǎn)過程的全程控制，可以從以下幾方面實現(xiàn)：一是起點控制，對原輔物料、裝備設施、生產(chǎn)文件、生產(chǎn)人員等，在進入生產(chǎn)現(xiàn)場前按GMP的相關要求進行控制，對不符合的應及時糾正或不允許進入；二是過程控制，嚴格控制藥品制造過程中差錯和污染的發(fā)生和傳播，按生產(chǎn)文件規(guī)定生產(chǎn)、清場、清洗、消毒、滅菌；三是標準控制，對各控制對象需要控制的內(nèi)容、方法、指標，應有書面標準并嚴格按標準執(zhí)行，不可隨心所欲；四是系統(tǒng)控制，對提供原輔物料、裝備設施、工程建設、咨詢服務等供應商及其他們的產(chǎn)品和服務，按GMP要求進行控制，形成GMP實施大環(huán)境的系統(tǒng)控制。
生產(chǎn)環(huán)境全面凈化
為確保藥品生產(chǎn)過程不受污染，必須對生產(chǎn)環(huán)境進行全面凈化。GMP關于生產(chǎn)環(huán)境的概念是廣義的，既包括廠區(qū)周圍環(huán)境、廠內(nèi)總體環(huán)境、潔凈室（區(qū)）空間，也涵蓋與藥品直接或間接接觸的所有場合和微環(huán)境。對環(huán)境的要求是GMP又一新的理念，也是大多數(shù)企業(yè)實施GMP的切入點。
然而，由于不少企業(yè)對全面凈化生產(chǎn)環(huán)境的內(nèi)容和深度缺乏理解，實施中不知不覺步入“重外表輕內(nèi)在，重形式輕效果”的誤區(qū)。有的只注重工廠外表建設，把豪華門樓、廠前區(qū)作為實施GMP的；有的只關心空氣凈化，以為滿足凈化級別就是GMP；有的添置新設備，卻不在乎驗證，也不考慮能否在位清洗、滅菌；有的崇尚繁瑣的人員更衣程序，卻忽視人員凈化的實際效果……
生產(chǎn)環(huán)境的全面凈化，目的在于阻止環(huán)境對藥品生產(chǎn)的不良影響。而造成藥品生產(chǎn)污染和交叉污染的主要原因來自生產(chǎn)環(huán)境中的微粒（灰塵、藥塵等）和微生物。它們寄跡于空氣、工藝用水、原輔物料、設備設施、生產(chǎn)人員等各種載體，并直接或間接地污染藥品。因此，微粒和微生物是藥品生產(chǎn)環(huán)境控制的主要對象。其中，微生物具有存在范圍廣、生長速度快、生存能力強等特點。即使在已經(jīng)凈化的環(huán)境中，引發(fā)微生物大量繁殖的因素依然隨處可見，它所產(chǎn)生的二次污染（細菌代謝物等）和交叉污染，對藥品質量造成嚴重影響。因此說，控制微生物是凈化生產(chǎn)環(huán)境的重中之重。
應當引起我們重視的是，藥品生產(chǎn)過程本身會產(chǎn)生大量的污染物質，并給微生物的孳生創(chuàng)造了“有利條件”。生產(chǎn)前如果沒有按規(guī)定清場、清洗、處理、消毒、滅菌，上一批的殘留物就會積聚在設備、管道、容器的縫隙、死角中，致使微生物大量繁殖，成為新的污染物質，并與下一批物料產(chǎn)生交叉污染。此外，對生產(chǎn)過程中的設備機械磨損、潤滑油滲漏、原輔物料流轉、生產(chǎn)物料和傳熱介質的跑冒滴漏等，不及時清理，也是造成藥品污染的重要原因。要自始至終保證藥品生產(chǎn)的潔凈環(huán)境，就必須對污染物質實施動態(tài)控制，抑制污染物質的生長，這是醫(yī)藥潔凈廠房的重要特征。因此，不能把醫(yī)藥潔凈廠房的環(huán)境凈化狹義地理解為空氣凈化和滿足空氣潔凈度等級，其生產(chǎn)環(huán)境控制的范圍更不能只限于潔凈室（區(qū)）空間，室內(nèi)的設備、設施、工（器）具、管道、藥用包裝材料等一切容易產(chǎn)生和積聚污染物質的地方，都應處于受控狀態(tài)，使藥品生產(chǎn)自始至終處于良好的環(huán)境中。
由此可以看出，全面凈化的范圍應包括生產(chǎn)場所、生產(chǎn)物料、生產(chǎn)設施、生產(chǎn)人員等諸多方面。具體地說，生產(chǎn)場所凈化是指潔凈室（區(qū)）建筑物內(nèi)表面和空間，即地面、墻面、天棚和室內(nèi)空氣的凈化；生產(chǎn)物料凈化是指生產(chǎn)所用原輔物料、中間體、半成品、包裝材料等的凈化；生產(chǎn)設施凈化是指生產(chǎn)設備、設施、管路及配件、工（器）具等的凈化；生產(chǎn)人員凈化是指參與生產(chǎn)的操作、輔助、管理、檢驗、監(jiān)督、維修等人員的凈化。至于各凈化對象的凈化內(nèi)容和深度，應根據(jù)生產(chǎn)操作和GMP要求確定。比如，為確保純化水、注射用水的質量，必須對制備、貯存、分配、輸送純化水和注射用水的設備、管路、閥門、配件等進行凈化，并應從設計、制造（材質、結構、加工）、安裝、使用等環(huán)節(jié)充分考慮凈化要求，不使其存在或產(chǎn)生不利于清潔、消毒、滅菌的因素。
凈化工作不全面、不*是企業(yè)實施GMP過程中的通病。比如，有的物料輸送管路材質低劣，內(nèi)壁粗糙或焊接不規(guī)范、安裝隨意，會為微生物和污染物的滯留、繁殖提供條件，也給管路凈化帶來隱患；有的為凍干機清洗、滅菌，卻疏忽了對與之相連的冷凝器的清洗和細菌；有的設備使用純蒸汽滅菌，卻忘了對壓縮空氣的凈化；有的對洗衣房的設置條件倍加關心，卻從未想到為洗衣機清洗、消毒。凡此種種，不一而足。這一切只能說明GMP實施工作亟待深化。
生產(chǎn)設施強調實效
對參與藥品生產(chǎn)的設施，包括設備、公用工程系統(tǒng)、工（器）具等，GMP只強調它的設計、選用，以滿足生產(chǎn)需要和符合相應規(guī)定，并沒有對設施的*性、時尚性提出任何要求。實施GMP時大可不必把他人通過認證的方法、措施視為模式，或者一味追求所謂的一步到位。且不說GMP的實施是動態(tài)的，不存在一步到位的說法，更何況隨著技術進步，任何生產(chǎn)設施都不可能一成不變。一步到位的想法和做法是對GMP的誤解，也是不了解GMP內(nèi)涵的一種表現(xiàn)。
符合GMP要求的生產(chǎn)設施必須具備以下基本條件：一是滿足生產(chǎn)工藝和質量控制要求；二是不應污染藥品和生產(chǎn)環(huán)境；三是有利于清洗、消毒和滅菌；四是能適應驗證需要。根據(jù)不同藥物品種、劑型和生產(chǎn)工藝要求，上述基本條件都有它的具體內(nèi)容，只要符合基本要求，其技術性能允許在GMP深化實施過程中不斷完善。
因地制宜選用生產(chǎn)設施，除了要結合各類藥品生產(chǎn)的不同需求外，還要考慮生產(chǎn)企業(yè)自身的因素。國外某大廠接到出廠產(chǎn)品有空瓶的投訴后，專門設計了高分辨率X線監(jiān)視器，以杜絕此類事故并獲得了成功；同樣的問題在一家小廠出現(xiàn)后，他們在包裝生產(chǎn)線上增設了一臺風扇以吹倒空瓶，也收到了不錯的效果。因此說，好方案應是自己的方案。
生產(chǎn)管理有序有效
GMP的管理核心是制度化、流程化、規(guī)范化，特別注重建立書面規(guī)程，如規(guī)章制度、標準操作程序（SOP）等，一旦發(fā)布必須嚴格執(zhí)行，如有異議且需要修正時也必須履行規(guī)定程序。總之，GMP強調有序化和有效化的管理。
相比之下，傳統(tǒng)管理側重人治，特別是等級制度下的長官意志，導致規(guī)章制度往往束之高閣，形同虛設；執(zhí)行觀念淡薄，時緊時松；遇到問題習慣于請示匯報，接受口頭指令，不善于按文件處理；有的為了應付認證，一味追求SOP數(shù)量，甚至把別的企業(yè)的規(guī)章制度買來充數(shù)，檢查過后依然我行我素。傳統(tǒng)管理的思維方式同樣發(fā)生在檢查、監(jiān)管工作上：有的以個人主觀意見代替GMP要求而產(chǎn)生誤導。這些現(xiàn)象都與GMP要求格格不入。
實施GMP的過程就是克服傳統(tǒng)觀念的過程。如果管理上只是熱衷于把質量檢驗部門改組成QC、QA，把操作規(guī)程改寫成SOP，把生產(chǎn)記錄改編成生產(chǎn)批報，以為這就是GMP的話，這樣的實施依然沒有步出“重外表輕內(nèi)在，重形式輕效果”的實施誤區(qū)。不要把企業(yè)的GMP改造輕易理解成廠房、設備的改造，而疏忽了對長期使我們止步不前的傳統(tǒng)觀念的改造。
GMP是管理規(guī)范，而不是具體的技術規(guī)范和措施——即使條款中對于廠房設施、生產(chǎn)操作、產(chǎn)品檢驗等方面的諸多要求，也是從管理方位提出的。
對于生產(chǎn)管理，首先要轉變觀念。在管理思想、管理體制、管理制度、管理方法、管理手段等方面接受GMP理念，全面提高企業(yè)科學管理水平。在建立健全各項制度、規(guī)定、辦法、標準、程序的基礎上，保證企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營活動的全過程規(guī)范化運作，使企業(yè)一切活動有章可循、責任明確、照章辦事、有案可查，以達到有序、有效管理的*目標。美國FDA檢查企業(yè)GMP的重點就在于查制度、查執(zhí)行、查效果。以無菌凍干制品為例，因為藥瓶在蓋緊瓶塞前有可能受污染，因此FDA檢查人員要查灌裝、加塞等操作時的空氣動態(tài)含菌情況，而不是單看是否有空氣單向流裝置；還要檢查無菌操作人員帶菌情況（手套、外衣要求每日檢測），也不是看人員更衣次數(shù)；如發(fā)現(xiàn)企業(yè)無上述書面規(guī)定、無監(jiān)控記錄，以及記錄數(shù)據(jù)不符合規(guī)定要求時，將勒令其停產(chǎn)整頓。
