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科學家發(fā)現后天免疫T細胞定向分化新機制
2017-12-21 閱讀(1809)
在免疫應答過程中，CD4+T細胞的分化是很重要的一步。成熟的CD4+T細胞經過表面TCR與抗原呈遞細胞表面的MHC-II-抗原復合體的相互作用，以及分泌的細胞因子的刺激，會促使T細胞激活進而向不同的方向發(fā)生分化。
SRIT1是一類蛋白質去乙酰化酶家族的成員，然而它在免疫反應中的作用還沒有被報道過。首先，科學家發(fā)現SIRT1在DC中具有非常高的特異性表達，然而DC特異性缺失SIRT1蛋白的突變體小鼠并沒有造成DC穩(wěn)態(tài)的缺陷。由此，科學家猜測SRIT1可能與DC調節(jié)后天免疫信號有關。之后，科學家將OT-II（CD4+T細胞特異性識別OVA抗原）的小鼠T細胞注入野生型與突變體小鼠體內，并輔以OVA-CFA體內刺激。一周以后，分別將它們的淋巴結取出進行體外刺激檢測。結果顯示：兩組的T細胞在OVA體外刺激下均可以發(fā)生明顯的增殖，組間沒有明顯差異，然而在細胞因子的分泌方面，突變組小鼠能夠分泌更多的IFN-γ，說明Th1細胞的比例明顯增高；另外，突變組Treg細胞的比例發(fā)生了明顯下降。以上結果說明：SIRT1在DC中可能起到了調節(jié)CD4+T細胞分化方向的作用。
為了進一步驗證上述現象，科學家進行了李斯特菌感染實驗。正常情況下，李斯特菌感染能夠引起典型的1型免疫反應。及產生大量的Th1型CD4+T細胞。結果顯示：當DC缺失SRIT1時，小鼠體內的Th1細胞數量明顯高于于對照組，同時Treg的比例也明顯下降。另外，在小鼠腸炎模型中作者也得到了相似的觀察結果。之后的體外實驗也證明了SRIT1調節(jié)Th1以及Treg的相關特性。然而，SRIT1對于其他類型的細胞分化并沒有明顯影響。以上實驗證實了SRIT1對于T細胞分化的調控作用。
進一步的研究發(fā)現，SRIT1缺失突變小鼠的DC在接受LPS刺激之后細胞因子的分泌也有差異：相對于野生型，缺失突變小鼠DC分泌更多的IL-12以及更少的TGF-β。另外，在體外刺激試驗中額外加入anti-IL-12抗體（用于中和IL-12）或者TGF-β，發(fā)現兩者均能提高Treg的比例，同時降低Th1的水平，這一現象在野生組與突變組中同時能夠看到。這一結果說明IL-12與TGF-β在SRIT1下游調節(jié)T細胞的分化。
為了進一步研究內在的分子機制，科學家通過一系列的篩選實驗發(fā)現SRIT1的缺失能夠增強DC中mTOR的信號以及促進轉錄因子HIF1的積累。進一步的實驗發(fā)現mTOR并不直接參與SRIT1的這一信號通路，然而HIF1的雙突變能夠恢復由于SRIT1缺失造成的表型。以上實驗說明HIF1是直接參與SRIT1信號的中間分子。
