在過去的幾十年里，人為提高機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)成為癌癥治療中zui令人振奮的突破。但在紐約zui近的一次科學(xué)會(huì)議上，排得滿滿的議程表明，在宣告人類對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)終獲勝利前，還有很多問題需要解決。例如：什么是推動(dòng)免疫系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)的方法？免疫治療對(duì)各種癌癥患者都起作用還是只能針對(duì)少數(shù)幸運(yùn)者？有沒有一種方法能讓免疫療法變得更安全且費(fèi)用更低廉？

在9月16至19日召開的*屆腫瘤免疫治療大會(huì)上，許多場(chǎng)報(bào)告座無虛席，很多聽眾只能站著。一位接一位的發(fā)言者登場(chǎng)發(fā)言，他們?cè)趫?bào)告開始時(shí)，總是要披露自己的研究與商業(yè)公司的財(cái)務(wù)，這些公司種類繁多，從制藥*到研究者自己開辦的創(chuàng)業(yè)公司。觀眾則主要是科學(xué)家和醫(yī)生。但在1400位參與者中，除了少數(shù)記者外，還有大量行業(yè)調(diào)查員以及金融界人士，他們?cè)谠O(shè)法搜集下一個(gè)大的投資機(jī)會(huì)或者可能的合作項(xiàng)目。

Jill O'Donnell-Tormey是癌癥研究所（Cancer Research Institute）的執(zhí)行官，她宣稱2015年“對(duì)癌癥免疫治療來說是真正意義非凡的一年”。美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了兩個(gè)新的免疫治療藥物，她指出：“當(dāng)前癌癥的臨床試驗(yàn)中超過一半都包括了某種形式的免疫治療。”一些團(tuán)隊(duì)正在研究可能的聯(lián)合療法，同時(shí)的腫瘤學(xué)家意識(shí)到“癌癥研究正在發(fā)生一種范式轉(zhuǎn)化。”盡管這些進(jìn)步令人振奮，她補(bǔ)充道：“然而就理解和全面運(yùn)用這一方法的角度而言，我們只是站在了起點(diǎn)。”

癌癥免疫療法的現(xiàn)狀

關(guān)于研究癌癥免疫治療的研究人員，你首先需要了解的是，他們每個(gè)人都似乎有幾個(gè)效果出奇好的病例。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Steven Rosenberg毫無疑問是這些人中的*。1984年，他治療了一位名為L(zhǎng)inda Taylor，患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（一種惡性皮膚癌，十年存活率低于10%）的女性患者。Taylor是第81位接受治療的患者，卻是*個(gè)成功的案例。她的腫瘤在短短幾個(gè)月內(nèi)就消失了，直至今日她依然健康地活著。會(huì)議主講人Rosenberg在報(bào)告中提到，他的方案不會(huì)讓患者承受很大痛苦，20%的患者經(jīng)歷“一個(gè)完整而持久的緩解。”這與現(xiàn)在許多研究中的免疫療法類似。

你需要知道的第二件事是，多數(shù)情況下機(jī)體努力抑制免疫反應(yīng)是有原因的。免疫系統(tǒng)在其軍火庫(kù)中收藏了十分強(qiáng)大的武器，以至于它可以比任何一種疾病更迅速地讓人喪命。而醫(yī)生調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)治療癌癥的方法則同化療和放療一樣，有很強(qiáng)的副作用。（事實(shí)上，出于更復(fù)雜的原因，一些免疫療法*步需要一定劑量的化療或放療。）正如Rosenberg所說的，“根據(jù)這一領(lǐng)域的研究實(shí)踐和我們的經(jīng)驗(yàn)，與治療相關(guān)的死亡案例是存在的。”

即使腦中銘記著這些令人清醒的警告，但癌癥研究人員不斷增長(zhǎng)的樂觀情緒是沒有錯(cuò)的。他們開始了解何時(shí)該踩剎車使機(jī)體的免疫反應(yīng)停止，何時(shí)需要踩油門使反應(yīng)進(jìn)入高速檔，以及何時(shí)可以安全地做到以上兩點(diǎn)。隨著研究者對(duì)不同的療法和藥物劑量進(jìn)行組合研究，他們可以看到反應(yīng)速率上的改善，并且針對(duì)zui嚴(yán)重的副作用獲得了更好的處理方法。

冷熱腫瘤

研究人員已經(jīng)開發(fā)出多種不同的方法來調(diào)整患者的免疫系統(tǒng)，使其能夠更為有效地識(shí)別并攻擊有害腫瘤。一些治療方法利用所謂的單克隆抗體，干擾癌癥細(xì)胞欺騙免疫系統(tǒng)，使后者無視它們的能力。這些療法被稱為檢查點(diǎn)抑制，目前看來zui適用于黑色素瘤和吸煙導(dǎo)致的肺癌。

這確有可信的生物學(xué)原因。黑色素瘤和吸煙者的肺癌都是由于環(huán)境暴露而引起的，前者是陽(yáng)光中的紫外線，后者則是煙草煙霧中的致癌物。因此，受損細(xì)胞中的DNA發(fā)生大量突變。這些突變反過來導(dǎo)致許多異常蛋白的產(chǎn)生，這通常被免疫系統(tǒng)識(shí)別為潛在危險(xiǎn)物，任何含有這些蛋白的細(xì)胞會(huì)迅速被標(biāo)記并破壞。

研究人員將這些惡性腫瘤稱為“熱”腫瘤，因?yàn)樗鼈儠?huì)產(chǎn)生很多免疫系統(tǒng)可能注意到的異常蛋白。這類腫瘤需要很長(zhǎng)的時(shí)間才能找出躲避免疫系統(tǒng)的方法，這也是黑色素瘤和肺癌通常需要數(shù)十年才能變得足夠大而威脅到患者生命的原因之一。

在這些情況下，免疫系統(tǒng)已經(jīng)派遣了大量的免疫細(xì)胞到腫瘤處，只是無論它們何時(shí)到達(dá)，癌細(xì)胞總是能設(shè)法應(yīng)付過去。檢查點(diǎn)抑制則能喚醒那些已經(jīng)進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞，從而開始?xì)⑺栏浇驮跈C(jī)體其他部位發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤細(xì)胞。

有趣的是，復(fù)合檢查點(diǎn)抑制藥物在黑色素瘤患者身上導(dǎo)致的副作用要比肺癌患者的弱。“這是zui近才意識(shí)到的事情，大約是過去的兩年里，” 紐約斯隆-凱特林紀(jì)念癌癥中心的腫瘤學(xué)家JeddWolchok說，“同樣藥物，相同的劑量，患有不同癌癥的患者對(duì)其可能具有不同的耐受性。對(duì)于肺癌患者我們可能不得不使用小劑量的藥物。（免疫療法）并非一刀切。”

無論如何，許多類型的癌癥（如前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌）都只是由少數(shù)基因突變引起的。它們并不會(huì)產(chǎn)生大量的缺陷蛋白，從而引起免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。因此，這些腫瘤通常不會(huì)充斥著大量處于休眠狀態(tài)，等待被重新喚醒的免疫細(xì)胞；所以檢查點(diǎn)抑制一般不會(huì)對(duì)它們起作用。用癌癥免疫學(xué)家的話說，它們是“冷”腫瘤。

不過，在這次會(huì)議上一些研究人員介紹了將這種冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤的研究，這樣，他們隨后就可以利用免疫療法對(duì)付這些腫瘤了。比如說，得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的免疫學(xué)家Padmanee Sharma就描述了這樣一項(xiàng)研究，手術(shù)前對(duì)患有惡性前列腺癌的男性患者進(jìn)行激素治療，從而在腫瘤去除前首先殺死一部分癌細(xì)胞。一旦這些細(xì)胞死亡，它們內(nèi)部的各種蛋白和其他化合物會(huì)釋放到體內(nèi)。用這種方式，讓免疫系統(tǒng)開始關(guān)注這些細(xì)胞，并運(yùn)送免疫細(xì)胞以清除手術(shù)后仍然在體內(nèi)其他地方的微量腫瘤——就變得容易得多。不幸的是，Sharma告訴聽眾，他們隨后使用的增強(qiáng)免疫力藥物的應(yīng)答效應(yīng)很短暫。不過，她和她的同事們正在尋求一些不同的方法以延長(zhǎng)藥效。

找到合適的平衡點(diǎn)

事實(shí)上，不必殺死所有的腫瘤癌細(xì)胞就可以促使免疫系統(tǒng)采取行動(dòng)，這一觀點(diǎn)引發(fā)了會(huì)議上很多人的興趣。腫瘤免疫公司Genentech的副總裁Ira Mellman大聲提問，“化療是否可能在一定程度上就是免疫療法”。通過殺死一些細(xì)胞，使免疫系統(tǒng)在后期治療中更好地應(yīng)答。在某些情況下，癌蛋白的釋放啟動(dòng)了免疫應(yīng)答。另一些情況中，化療藥物，如吉西他濱，實(shí)際上通過暫時(shí)清除那些正常功能是抑制免疫系統(tǒng)運(yùn)行的細(xì)胞而松開了免疫系統(tǒng)的剎車。

斯坦福大學(xué)的腫瘤學(xué)家Ron Levy介紹了他自己的研究。他在患有非霍奇金淋巴癌的15例病人中通過低劑量的放射治療殺死了一些惡性腫瘤細(xì)胞，這些患者帶有一些可見的腫瘤。然后他將實(shí)驗(yàn)性的免疫刺激化合物直接注射到每個(gè)病人的單個(gè)病灶中。通過這種方法，可以降低觸發(fā)反應(yīng)所需的用藥量。針對(duì)單個(gè)腫瘤的作用足以觸發(fā)全身的免疫反應(yīng)，用藥量則要比針對(duì)所有腫瘤進(jìn)行注射少。

在Levy的研究中多數(shù)患者表現(xiàn)出某種應(yīng)答；在一些人中，甚至尚未處理的腫瘤都開始萎縮。一般來說，要看到這樣的變化需要半年到兩年的時(shí)間。一個(gè)38歲的男性患者腫瘤*消失(整個(gè)機(jī)體的所有可觀察的癌癥特征都消失了)，這一結(jié)果持續(xù)了一年多。（“腫瘤*消失”并不一定等同于治愈，因?yàn)槲礄z測(cè)到的一些腫瘤可能仍然在身體某處潛伏。）“我們正在努力使這種應(yīng)答更普遍也更持久，”Levy說。他的下一步就是嘗試將這種刺激免疫系統(tǒng)的方法與可以防止腫瘤將免疫系統(tǒng)關(guān)閉的單克隆抗體（通常劑量的1/20）結(jié)合起來。“我們希望通過在局部用藥和降低有效劑量來消除毒性，”他告訴與會(huì)者。盡管Levy已經(jīng)開始用這種新的組合方式治療一些人，但他還未準(zhǔn)備好分享結(jié)果。

研究人員在會(huì)議上還提出了其他幾個(gè)有前景的免疫治療方法，但這些綜合討論都離不開所謂的CAR T細(xì)胞，在過去的18個(gè)月中許多這樣的T細(xì)胞已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療罕見病或認(rèn)定為“突破狀態(tài)”（可走特殊審批通道）。

CAR T細(xì)胞是利用基因工程改造過的免疫細(xì)胞，它可以以一種比正常免疫細(xì)胞更強(qiáng)大的方式攻擊腫瘤。迄今為止，在斯隆-凱特林癌癥紀(jì)念中心，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均表明，此方法對(duì)一些血液和淋巴系統(tǒng)中的晚期癌癥有大約90%的緩解率（再次強(qiáng)調(diào)，這并不等同于治愈，但仍然令人震驚）。

“現(xiàn)在至少有300多種已知的癌癥，它們各自有不同的特性，”賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June說。但是，他補(bǔ)充說，“我認(rèn)為我們有足夠的工具來繪制一個(gè)解決路線圖，敬請(qǐng)關(guān)注。