一項新的臨床前研究提示著一種現(xiàn)存的被稱作JAK抑制劑的藥物可能有助對所謂的檢查點抑制劑免疫治療藥物不作出反應(yīng)的病人克服這種耐藥性。重要地，這些結(jié)果證實利用JAK抑制劑關(guān)閉在腫瘤對免疫治療藥物產(chǎn)生耐藥性中起著至關(guān)重要作用的干擾素途徑可能改善檢查點抑制劑藥物的療效，甚至繞過對這些藥物組合使用的需要，其中這種組合使用經(jīng)常伴隨著嚴(yán)重的副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月1日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade”。

如今的檢查點抑制劑藥物靶向PD1和CTLA-4等受體，其中這些受體作為T細(xì)胞表面上的一種“關(guān)閉開關(guān)”阻止它攻擊其他的細(xì)胞。利用一種或多種這樣的藥物抑制這些途徑釋放這些“車閘”，這樣免疫系統(tǒng)才能夠抵抗腫瘤。然而，一半以上依賴這些藥物的病人發(fā)生病情復(fù)發(fā)，或者說，他們的癌癥發(fā)生惡化。

論文通信作者、美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)助理教授Andy J. Minn博士說，“這種提出的方法有它的優(yōu)雅之處---不是試圖找出腫瘤能夠使用的所有抑制性途徑，而是發(fā)現(xiàn)一種調(diào)節(jié)很多這樣的抑制性信號和削弱這些信號的關(guān)鍵性途徑。干擾素信號好比是網(wǎng)絡(luò)中的一個關(guān)鍵節(jié)點。讓它失去功能，那么這個網(wǎng)絡(luò)的大部分會發(fā)生崩潰。”

利用乳的腺癌和黑色素瘤模式小鼠作為研究對象，Minn、作為論文*作者的賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子生物學(xué)研究生小組研究生Joseph L. Benci和他們的同事們發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中延長干擾素信號會通過多種抑制性途徑增加對檢查點抑制劑的抵抗性，而且阻斷這種反應(yīng)會導(dǎo)致改善的存活和強(qiáng)效的腫瘤反應(yīng)。

已有研究證實組合使用易普利姆瑪（ipilimumab）和派姆單抗（pembrolizumab）等檢查點抑制劑，以及加入放療，會在病人體內(nèi)引發(fā)大有希望的腫瘤反應(yīng)。但是因為存在其他的未被識別的“車閘”，很多病人仍然不會對這些抑制劑作出反應(yīng)。

研究人員在乳的腺癌和黑色素瘤模式小鼠體內(nèi)利用多種實驗室技術(shù)（包括基因編輯工具CRISPR）構(gòu)建這種未知的抵抗性模型，并且發(fā)現(xiàn)在使用或不使用放療的情形下，利用JAK抑制劑ruxolitinib和針對PD1和/或CTLA4的檢查點抑制劑進(jìn)行治療會有效地讓這些在正常情形下抵抗治療的小鼠實現(xiàn)*緩解和長期存活。

抑制這種干擾素途徑可能也能夠繞過對多種檢查點抑制劑的需求：一種檢查點抑制劑（抗CTLA4抗體）和JAK抑制劑ruxolitinib導(dǎo)致乳的腺癌模式小鼠恢復(fù)100%的病情緩解和存活。

作為被美國FDA批準(zhǔn)用來治療骨髓纖維化和牛皮癬的藥物，JAK抑制劑靶向得到很好研究的通常被認(rèn)為是免疫刺激性的干擾素途徑。然而，在這項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在一段時間之后，干擾素信號在表觀遺傳上改變對腫瘤中的分子信號作出反應(yīng)的方式，從免疫刺激性切換為免疫抑制性，類似于在慢性病毒感染中發(fā)生的情形。因此，阻斷它會關(guān)閉小鼠體內(nèi)的腫瘤耐藥性。

Minn說，“令我們吃驚的是，阻斷干擾素驅(qū)動的耐藥性不僅拮抗阻止組合療法在小鼠體內(nèi)發(fā)揮療效的多種抑制性途徑，而且它也可能提供一種對設(shè)計復(fù)雜的組合檢查點阻斷療法以便解決*的耐藥性問題提出挑戰(zhàn)的一般策略。”

考慮到組合療法帶來的嚴(yán)重性有時是威脅生命的不良反應(yīng)（包括結(jié)腸炎和致命性心肌炎等自身免疫并發(fā)癥），降低用于治療的檢查點抑制劑數(shù)量有它的優(yōu)勢。

Minn說，“鑒于干擾素信號途徑在藥物學(xué)上是可靶向的，我們可能能夠模擬我們利用已用于其他目的的JAK抑制劑在小鼠體內(nèi)所做的事情。”

研究人員基于他們的發(fā)現(xiàn)在未來的幾個月內(nèi)期望開始在肺癌病人體內(nèi)啟動一項新的臨床試驗。他們也鑒定出兩種潛在的生物標(biāo)志物MX1和IFIT1。這兩種生物標(biāo)志物可能有助在病人體內(nèi)鑒定出受到這種干擾素抑制影響的腫瘤。