一項(xiàng)新的研究揭示出一種保守性的酶組分Zf-GRF結(jié)構(gòu)域的功能。它是DNA修復(fù)過程期間操縱DNA所必需的一種關(guān)鍵性的分子組分。

活的有機(jī)體的DNA需要經(jīng)常性的維護(hù)。每個(gè)細(xì)胞處于一種受到激烈圍攻的狀態(tài)，這是因?yàn)榇罅康幕钚匝趸衔锖碗x子經(jīng)常攻擊和破壞這個(gè)細(xì)胞的有機(jī)分子，特別是它的DNA。據(jù)估計(jì)，每個(gè)細(xì)胞每天發(fā)生的DNA氧化損傷超過1萬次。

為了讓生命在這個(gè)分子戰(zhàn)場中存活下來，分子對策已進(jìn)化出，在它們當(dāng)中，一系列復(fù)合物分子檢測DNA分子中遭受到氧化損傷的區(qū)域，隨后多種修復(fù)分子靶向這些區(qū)域，并且進(jìn)行一系列復(fù)雜的分子工程操作以便修復(fù)這些區(qū)域。然而，負(fù)責(zé)識別和修復(fù)DNA損傷的復(fù)雜分子組裝體的詳細(xì)工作機(jī)制尚未*查明。

一種特異性的被稱作Zf-GRF結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)構(gòu)是APE2（一種DNA修復(fù)與DNA損傷反應(yīng)酶）的一種神秘的組分，并且也經(jīng)常存在于許多其他的DNA維護(hù)分子中。這種新的研究發(fā)現(xiàn)表明Zf-GRF發(fā)揮著一種至關(guān)重要的DNA結(jié)合功能，協(xié)助酶與單鏈DNA正確地對齊。相關(guān)研究結(jié)果于2016年12月27日在線發(fā)表在PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“APE2 Zf-GRF facilitates 3′-5′ resection of DNA damage following oxidative stress”。

美國北卡羅來納大學(xué)夏洛特分校生物科學(xué)系Shan Yan說，“我們研究了APE2：它在修復(fù)遭受氧化應(yīng)激后的DNA中發(fā)揮著重要作用。這種酶并未得到很好的理解，但是它在針對DNA氧化損傷作出的細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因此我們一直試圖理解這種酶的結(jié)構(gòu)和功能。”

他說，“APE2具有不同的結(jié)構(gòu)域，其中人們了解zui少的一種結(jié)構(gòu)域是Zf-GRF。如今，我們成功地描述了這種結(jié)構(gòu)域。我們發(fā)現(xiàn)它的功能是特異性地與單鏈DNA相互作用。如果這種結(jié)構(gòu)域沒有結(jié)合到單鏈DNA上，那么APE2不會提高它的催化活性，而且它就不能夠沿著這條DNA單鏈以正確的3'→5'方向向前移動。”

Yan注意到，Zf-GRF結(jié)構(gòu)域也在幾種其他的蛋白中發(fā)現(xiàn)到。在所有情形下，它具有一種“爪狀”結(jié)構(gòu)，以及圍繞著一個(gè)鋅離子的其他蛋白組分。這些蛋白組分在所有情形下幾乎是一樣的，或者說“高度保守的”。

“盡管它是一種非常小的結(jié)構(gòu)域（大約50個(gè)氨基酸），但是它在進(jìn)化上是高度保守的。這種酶結(jié)構(gòu)域在很多物種中是相同的，這提示著它發(fā)揮著重要的作用。它不僅在APE2中發(fā)現(xiàn)，而且也在很多其他的酶---包括拓?fù)洚悩?gòu)酶3α和NEIL3等DNA代謝酶---中發(fā)現(xiàn)。我們的發(fā)現(xiàn)能夠用于未來針對這些蛋白的研究中。”

美國國家衛(wèi)生研究院下屬國家環(huán)境健康科學(xué)研究所基因組完整性與結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家R. Scott Williams注意到，Zf-GRF結(jié)構(gòu)的普遍性和統(tǒng)一性是可以解釋的，這是因?yàn)檫@種分子組分在控制酶活性中發(fā)揮著一種非常有用的和關(guān)鍵性的作用。APE2的DNA加工活性是激活“細(xì)胞檢查點(diǎn)”所必需的：當(dāng)檢測到DNA損傷時(shí)，細(xì)胞檢查點(diǎn)就會發(fā)出警報(bào)，有助阻止進(jìn)一步的損傷發(fā)生，從而使得細(xì)胞有機(jī)會修復(fù)這些有害的損傷。如果保持在一種不加修復(fù)和不發(fā)出警報(bào)的狀態(tài)，那么這種DNA氧化損傷是癌癥發(fā)展和其他疾病的一種重要的推手。