低場核磁法用于藥物晶型研究

藥物晶型的研究現(xiàn)狀

多晶型現(xiàn)象廣泛存在于固體化合物中，藥物多晶型會影響固體藥物的產(chǎn)品質(zhì)量和治療效果,因此對于這方面的研究逐漸得到國內(nèi)外眾多研究者的重視?，F(xiàn)如今,固體藥物的多晶型研究己經(jīng)成為新藥開發(fā)和新藥報批過程中的重要組成部分。藥物的晶型研究在新藥研發(fā)中發(fā)揮著重要的角色,被創(chuàng)新藥研發(fā)公司用來作為藥物提高成藥性、降低開發(fā)風險、保證產(chǎn)品質(zhì)量和建立有效磚利壁壘等的重要手段,甚至對藥物開發(fā)成敗起決定性作用。

固體藥物的多晶型現(xiàn)象

固體藥物一般都具有多種形態(tài),如多晶型、溶劑化物、共晶等。廣義上多晶型就是一種物質(zhì)能以兩種或兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)象。固體藥物的形態(tài)可以分為晶態(tài)和非晶態(tài),主要根據(jù)是其內(nèi)部質(zhì)點(如原子、離子或分子)在結(jié)構(gòu)中排列方式的有序或無序。晶型不同可能會影響藥物在體內(nèi)的溶出速率和吸收速度,從而影響該藥物生物利用度、臨床療效和安全性。

多晶型固體藥物對生物利用度有哪些影響？

藥物多晶型按穩(wěn)定性主要分為3種,即穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型具有熵值小,熔點高,化學(xué)穩(wěn)定性好等優(yōu)點,但是這種穩(wěn)定性晶型的溶解度和溶出速率較低,生物利用度差。不穩(wěn)定型正好相反,而介于兩者之間的亞穩(wěn)型會隨著貯存時間會向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變。固體藥物由于樣品晶型的不同,其理化性質(zhì),如熔點、密度、硬度、晶體外形、制劑的穩(wěn)定性等,均會發(fā)生顯著變化。固體藥物因為多晶型自由能之間差異與分子間作用力的不同,導(dǎo)致樣品溶解度、藥物溶出度和生物利用度的不同,進而影響藥物吸收速率,使藥物的療效發(fā)生變化。

低場核磁法用于藥物晶型研究的原理：

結(jié)晶和非結(jié)晶API的T1弛豫行為存在顯著差異，測量T1弛豫時間是區(qū)分結(jié)晶態(tài)和非晶態(tài)的有效參數(shù)。結(jié)晶形式的T1值大于非結(jié)晶形式的T1值。弛豫時間和旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間之間的關(guān)系反映了化合物的分子運動性。一般來說,在固態(tài)下,分子運動性越低,T1弛豫時間越長。使用時域核磁共振觀察到的T1弛豫行為對于評估API粉末的結(jié)晶狀態(tài)非常有效。

低場核磁法用于藥物晶型研究的定性研究：

在特定的溫度下，晶型穩(wěn)定的藥物，對應(yīng)的T1弛豫時間基本保持不變。當發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變時，時域核磁測得的T1弛豫時間發(fā)生對應(yīng)的變化。根據(jù)測定的T1弛豫行為,可以監(jiān)測物理混合物中結(jié)晶專題與晶型轉(zhuǎn)變過程。

紐邁PQ001系列低場核磁共振分析儀