Valdesalici指著一個(gè)水族箱中長(zhǎng)著亮色斑點(diǎn)的非洲藍(lán)綠鳉魚(yú)說(shuō)：“它們活不過(guò)3個(gè)月。” 

生理學(xué)家Alessandro Cellerino是一名水族館狂熱者，但一開(kāi)始魚(yú)類并不在他的研究計(jì)劃中。2000年的一個(gè)下午，他和飼養(yǎng)者Stefano Valdesalici一起在意大利北部卡諾薩的一個(gè)裝滿水族箱的室內(nèi)閑聊，Cellerino一時(shí)興起便問(wèn)后者哪種魚(yú)的壽命zui短。Valdesalici指著一個(gè)水族箱中長(zhǎng)著亮色斑點(diǎn)的非洲藍(lán)綠鳉魚(yú)說(shuō)：“它們活不過(guò)3個(gè)月。”

“你在開(kāi)玩笑嗎？”在比薩高等師范學(xué)校工作的Cellerino問(wèn)道，“好，那我就要它們了。”

此后，2004年3月，Cellerino和研究生Dario Riccardo Valenzano以及卡諾薩鳉魚(yú)協(xié)會(huì)主席Valdesalici駕駛一輛四輪卡車來(lái)到了莫桑比克。他們穿上了齊胸高的防水靴，戴上手套，在牛糞堆形成的季節(jié)性泥坑里忙活著，藍(lán)綠鳉魚(yú)就生活在那里。和水族館中的鳉魚(yú)一樣，這些野生的品系生命尤其短。在各種鳉魚(yú)屬中，藍(lán)綠鳉魚(yú)的生命周期zui短，而且是圈養(yǎng)繁殖的脊椎動(dòng)物中生命周期zui短的物種，根據(jù)品系和生存環(huán)境的不同，生命周期為3至12個(gè)月不等。

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利用鳉魚(yú)研究衰老并不是新想法。20世紀(jì)末期，科學(xué)家曾利用生命周期為14個(gè)月的貢氏圓尾鳉研究衰老。但是考慮到當(dāng)時(shí)可獲取的技術(shù)，他們只能對(duì)衰老特征作出zui基本的描述。當(dāng)Cellerino遇到藍(lán)綠鳉魚(yú)之后，他碰到了很好的時(shí)機(jī)和運(yùn)氣：分子分析的進(jìn)步已經(jīng)為建立相關(guān)模型以及研究衰老背后的機(jī)制奠定了良好基礎(chǔ)。

魚(yú)與人同理

與小鼠和斑馬魚(yú)等動(dòng)物模型相比，鳉魚(yú)的一生更加短暫，這使得研究人員可以飛快地研究衰老過(guò)程。因?yàn)轸~(yú)類是脊椎動(dòng)物，因此與果蠅和線蟲(chóng)等生命較為短暫的動(dòng)物相比，這項(xiàng)研究可以與人類產(chǎn)生更加直接的關(guān)系。

今年7月，約有70名的鳉魚(yú)研究狂熱者在德國(guó)耶拿共聚一堂，參加第二屆假鰓鳉專題研討會(huì)。然而，當(dāng)前由于缺乏飼養(yǎng)鳉魚(yú)的標(biāo)準(zhǔn)飲食以及的抗生素等基本試劑，使其發(fā)揮諸如實(shí)驗(yàn)室小鼠的應(yīng)用功能仍有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。

這種轉(zhuǎn)瞬即逝的生命吸引科學(xué)家的地方在于其進(jìn)化過(guò)程中對(duì)自然環(huán)境的適應(yīng)：它們的加速發(fā)育使其可以在赤道非洲地區(qū)短暫濕季形成的泥塘中生存、繁衍。它們產(chǎn)的卵會(huì)在干季休眠，并在雨季到來(lái)形成池塘后再次孵化。在水源干涸之前，它們僅有數(shù)周或數(shù)月時(shí)間生長(zhǎng)、產(chǎn)卵。

但是這項(xiàng)研究隱藏著另一個(gè)問(wèn)題：鳉魚(yú)衰老過(guò)程會(huì)與人類平行嗎？會(huì)的，Valenzano說(shuō)。這種魚(yú)在死亡前也會(huì)衰老。“它們不是4個(gè)月之后一下死亡，而是會(huì)逐漸衰老。”他說(shuō)。這種魚(yú)的顏色會(huì)逐漸變暗，肌肉減少，體重下降，出現(xiàn)癌癥，而且游水逐漸減少。

而且它們的大腦也會(huì)呈現(xiàn)衰老跡象，那不勒斯費(fèi)得里科第二大學(xué)解剖學(xué)專家Livia D’Angelo說(shuō)。正如大腦衰老過(guò)程中與年齡相關(guān)的現(xiàn)象一樣，其神經(jīng)膠質(zhì)（為神經(jīng)元提供支撐和保護(hù)的大腦細(xì)胞）能夠上調(diào)膠質(zhì)纖維酸（GFAP）。Valenzano補(bǔ)充說(shuō)，鳉魚(yú)神經(jīng)元退化以及積累淀粉樣分子的過(guò)程與罹患阿爾茨海默氏癥的特征類似。這種魚(yú)類對(duì)于抗衰老藥物干預(yù)的應(yīng)答也與一些生命周期短暫的脊椎動(dòng)物類似。白藜蘆醇（紅酒中可延長(zhǎng)線蟲(chóng)和果蠅生命的物質(zhì)）能夠使其生命延長(zhǎng)59%。

基因?qū)?yīng)體

了解鳉魚(yú)會(huì)隨著年齡增加而衰老之后，科學(xué)家希望了解這一過(guò)程如何發(fā)生。其中一個(gè)關(guān)鍵資源是從非洲采集基因并不*相同的若干種品系?？茖W(xué)家有4種品系可供選擇，Cellerino表示它們包括zui初的津巴布韋品系以及2004年到2007年從莫桑比克采集的其他3種品系，后者擁有略長(zhǎng)一些的生命周期。

通過(guò)對(duì)兩個(gè)品系進(jìn)行交叉育種，Cellerino與同事獲得了擁有不同生命周期的鳉魚(yú)。他們隨后對(duì)比了*代和第二代鳉魚(yú)的基因及壽命，并鑒別了個(gè)別染色體區(qū)域，每種鳉魚(yú)都含有數(shù)百種可能影響衰老的基因。盡管這些研究并未直接揭示與壽命相關(guān)的基因，卻揭示了潛在的候選基因?？茖W(xué)家從這項(xiàng)研究中推測(cè)，藍(lán)綠鳉魚(yú)約有32%的壽命變化與遺傳有關(guān)，而小鼠與遺傳相關(guān)的貢獻(xiàn)為20%~35%。

從那時(shí)起，讓鳉魚(yú)成為有效研究模型的嘗試加速了。美國(guó)加州斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)家Anne Brunet一直期望得到一種生命短暫的脊椎動(dòng)物研究模型，當(dāng)Valenzano為一期夏季講堂造訪該校時(shí)，Brunet非常高興獲得這一消息，并邀請(qǐng)Valenzano到其實(shí)驗(yàn)室做博士后，2006年Valenzano將鳉魚(yú)帶到了加州。在那里，他開(kāi)始利用來(lái)自水母的熒光綠蛋白基因，復(fù)制并編輯斑馬魚(yú)的方案，將其轉(zhuǎn)移到異種基因內(nèi)。2015年，Brunet與同事發(fā)表文章稱，成功將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)用于鳉魚(yú)，生成了存在13種基因變異的鳉魚(yú)，這些突變與端粒長(zhǎng)度縮短以及線粒體失去功能等重要衰老特征存在關(guān)聯(lián)。

因?yàn)轺汈~(yú)并非哺乳動(dòng)物，將魚(yú)類基因與人類基因相關(guān)聯(lián)仍存在跳躍性。魚(yú)類基因通常具有相應(yīng)的人類對(duì)應(yīng)體，但有時(shí)很難找到。這在部分上是因?yàn)轺汈~(yú)的祖先產(chǎn)生了全基因組復(fù)制，而人類DNA每個(gè)基因僅有一個(gè)復(fù)本，而鳉魚(yú)卻有兩個(gè)復(fù)本。

但是在耶拿會(huì)議上，俄勒岡大學(xué)遺傳學(xué)家John Postlethwait則提供了一個(gè)潛在的解決方法。他解釋說(shuō)這種方法就是利用另一種魚(yú)類——斑點(diǎn)雀鱔的一個(gè)媒介基因組。斑點(diǎn)雀鱔的祖先分離自基因組復(fù)制事件之前的鳉魚(yú)，因此其基因組在某種程度上與哺乳動(dòng)物更為接近?？茖W(xué)家或能在斑點(diǎn)雀鱔的體內(nèi)找到鳉魚(yú)的某個(gè)基因，并在那里找到與人類相對(duì)應(yīng)的基因。

培育有難度

然而，非洲鳉魚(yú)也有不利的一面。例如，它不像斑馬魚(yú)等其他魚(yú)類那樣容易在實(shí)驗(yàn)室中成活。“你需要有一根‘藍(lán)色拇指’。”Cellerino說(shuō)，“至少需要有一人在全職照料這些魚(yú)。”它們需要的空間也比斑馬魚(yú)多，斑馬魚(yú)可以在擁擠的環(huán)境中生存；而雄性鳉魚(yú)有時(shí)會(huì)打架并干擾彼此的生長(zhǎng)。因?yàn)轺汈~(yú)繁殖得非?？欤鼈兂缘靡埠芏?，因此會(huì)產(chǎn)生大量廢物，導(dǎo)致水質(zhì)變壞。“我們經(jīng)常開(kāi)玩笑說(shuō)我們不養(yǎng)魚(yú)，我們是生物過(guò)濾器。”阿拉巴馬大學(xué)比較生理學(xué)家Mickie Powell說(shuō)。

鳉魚(yú)產(chǎn)卵量*，一對(duì)鳉魚(yú)每天可產(chǎn)20~40個(gè)卵。但是這些卵會(huì)變得非常棘手，因?yàn)樗鼈冃枰谙鄬?duì)干燥的地方生長(zhǎng)?？茖W(xué)家經(jīng)常需要將卵轉(zhuǎn)移到泥炭塊上放3周，但是這些卵并不會(huì)同時(shí)孵化，因此需要有專人照料。

很多研究人員會(huì)給鳉魚(yú)喂紅蚯蚓，但是這種飼料的質(zhì)量會(huì)隨著季節(jié)及生產(chǎn)商而發(fā)生變化。研究鳉魚(yú)食物標(biāo)準(zhǔn)的Powell表示，食物對(duì)其非常重要，例如食物會(huì)影響表觀遺傳標(biāo)記，從而進(jìn)一步影響壽命。她認(rèn)為，食物選擇或可解釋為什么一些實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的鳉魚(yú)生命周期的差異。研究人員還需要更好地了解如何維持實(shí)驗(yàn)室鳉魚(yú)體系的健康。

科學(xué)家仍在探索容易獲取的其他模型系統(tǒng)。Valenzano 表示，鳉魚(yú)研究人員之間的討論已經(jīng)從工具拓展轉(zhuǎn)變到生物學(xué)方面。例如，在近日預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv發(fā)表的一篇文章中，Cellerino及其同事描述了控制鐵水平過(guò)程的一種微小核糖核酸在衰老的鳉魚(yú)體內(nèi)會(huì)被上調(diào)，從而防止大腦發(fā)生鐵累積。這種微小核糖核酸的人體版本與阿爾茨海默氏癥相關(guān)聯(lián)，他補(bǔ)充說(shuō)，該病癥也與鐵水平較高相關(guān)。（晉楠）