血液攜帶的蛋白質進入年輕、健康老鼠的大腦比進入老齡老鼠的大腦的數(shù)量要多，這一發(fā)現(xiàn)將改變我們對血腦屏障的理解，以及血腦屏障是如何隨著年齡變化的。

大腦血管的特性限制了它們對血源離子、分子和細胞的滲透性。血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)對正常的神經功能和保護大腦免受傷害至關重要，但它也是藥物傳遞的主要障礙。有人提出，隨著年齡的增長，BBB變得更容易滲透。他們表明，血腦屏障使血源性蛋白質進入健康大腦的速度比之前認為的要快得多，而且進入大腦的血漿蛋白總量實際上隨著年齡的增長而減少。這項工作可以幫助研究人員了解大腦是如何對系統(tǒng)蛋白質信號作出反應的，以及血腦屏障在與年齡相關的認知能力下降中的作用。這也可能會改進藥物進入大腦的方法。

血腦屏障有時被認為是一個靜態(tài)的、不可逾越的屏障。實際上，它具有許多動態(tài)特性--物理、運輸、免疫等特征--這些特性緊密地控制著血液和大腦之間分子的運動，從而控制著大腦的分子環(huán)境。一個關鍵的問題是，到底什么物質可以通過BBB？

Yang等人通過研究血漿中發(fā)現(xiàn)的蛋白質如何進入大腦來解決這一問題。先前的研究追蹤了注射的外源性蛋白質(那些不是有機體固有的)的運動，而Yang和同事標記了內源性小鼠血漿蛋白并將它們注射回小鼠體內。通過這種方式，他們可以追蹤正常情況下與小鼠血腦屏障相互作用的蛋白質的運動。他們發(fā)現(xiàn)，在健康的年輕成年小鼠中，進入大腦的血漿蛋白比之前認為的要多得多，因此有可能與神經回路相互作用。這一發(fā)現(xiàn)表明，包括情緒和行為在內的多種神經功能可以被系統(tǒng)蛋白信號調節(jié)。

進一步的實驗表明，在年老的小鼠中，滲透到大腦中的血漿蛋白含量比年輕的小鼠要低。這令人驚訝，因為使用外源性示蹤劑的多項研究表明，血腦屏障通透性隨年齡增長而增加，并強調這種增加是導致年齡相關認知能力下降的一個因素。

Yang等人通過揭示蛋白質穿過BBB血管內皮細胞的運輸與年齡相關的變化來展示了這些看似不同的結果。在年輕的成年小鼠體內，運輸?shù)闹饕椒òㄌ囟ǖ鞍踪|結合內皮細胞受體。這些受體進入囊泡并轉運到細胞中，這一過程稱為受體介導的轉胞吞作用。在老齡小鼠中，受體介導的跨細胞作用顯著減少，而非受體介導的(非特異性)跨細胞作用增加，導致更多種血漿蛋白非特異性進入大腦。先前使用外源性分子的研究可能只測量了非特異性的胞外作用，因此忽略了絕大多數(shù)等離子體蛋白滲透到年輕大腦的過程。蛋白質進入的特異性隨著年齡的增長而減弱，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，衰老改變了大腦接收特定等離子蛋白信號的能力。

為了了解血腦屏障轉運蛋白的機制，Yang等人開發(fā)了一種方法，將每個內皮細胞的血漿蛋白攝取水平與其基因表達譜關聯(lián)起來，并分析這種關系如何沿血管系統(tǒng)發(fā)生變化。這一分析顯示，血漿蛋白的吸附沿著血管網絡出現(xiàn)了有一個梯度--動脈一側(血液到心臟，血壓)，靜脈端(血液回到心臟，血)。因此，隨著血管內壓力的降低，蛋白質的運輸增加。

作者還鑒定了內皮細胞中表達與血漿蛋白攝取呈正或負相關的基因。此基因列表可能有助于識別參與受體介導的轉胞吞的跨膜受體。這些受體可能是"特洛伊木馬"藥物釋放的目標，其中的蛋白質被設計成與能夠穿過血腦屏障的特定跨膜受體結合，比如轉鐵蛋白受體。由于受體介導的跨細胞作用隨著年齡的增長而減少，Yang和同事的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有的特洛伊木馬方法(如基于轉鐵蛋白受體的方法)的有效性也會隨著年齡的增長而降低。但作者發(fā)現(xiàn)，Alpl基因在老年小鼠大腦內皮細胞中的表達增加，而Alpl編碼的蛋白受到藥理抑制，則會增加受體介導的轉鐵蛋白受體的轉運。因此，這可能是一種增強特洛伊木馬藥物傳遞的方法，特別是對老年人。

Yang和他同事的研究結果為蛋白質在大腦中的滲透提供了重要的見解。然而，必須考慮到一些限制。例如，作者的大部分蛋白追蹤實驗量化蛋白質滲透進入大腦的劑量時將大腦作為一個整體，但其成像研究清楚地表明，不同區(qū)域的蛋白質的含量差異顯著。除了血腦屏障，血漿成分還可以通過腦室脈絡膜叢和覆蓋大腦的腦膜中發(fā)現(xiàn)的血液和腦脊液之間的屏障進入大腦。每個屏障對進入大腦的血漿蛋白的作用尚不清楚。也不知道蛋白質是進入整個大腦還是局限于特定的區(qū)域。因此，血漿蛋白與不同神經回路的相互作用程度尚不清楚。

此外，該研究并沒有識別進入大腦的特定蛋白質。因此尚不清楚受體介導的轉運途徑是否只影響一小部分蛋白質(如轉鐵蛋白和瘦素)，還是影響廣泛范圍的蛋白質。為了識別這些蛋白，未來的研究可以將Yang等人采用的標記方法與基于質譜的蛋白分析相結合。為了確定血漿蛋白如何影響神經回路功能，以及利用特定的屏障機制來指導靶向藥物傳遞，填補我們知識中的這些空白將是必要的。

Yang和同事的研究也為進一步的研究提出了一些途徑。首先，了解進入大腦的蛋白質與年齡相關的轉變是如何影響神經回路功能的，以及這是否在與年齡相關的認知能力下降中發(fā)揮作用，這將是至關重要的。其次，了解蛋白質進入大腦的途徑如何隨著各種因素(如神經活動、飲食和神經疾病)而改變，這將是很有趣的。第三，蛋白質只是血液中的一種分子。利用代謝組學的類似方法，可以識別出能夠進入大腦的全部分子，這將使我們更好地理解血腦屏障是如何調節(jié)神經環(huán)境的，以及它是如何隨著年齡的增長而改變的