減數(shù)分裂期間同源染色體之間發(fā)生的片段交叉重組（crossover），對于實現(xiàn)遺傳物質(zhì)的分離是至關重要的，也是產(chǎn)生生物基因組多態(tài)性的重要機制。重組率在整個基因組中并非均勻分布，而是集中在一些散布的狹小區(qū)域內(nèi)（hotspot），并且不同物種之間以及相同物種的不同個體之間都可能存在明顯的差別。以往對于人類染色體重組的的研究，受限于實驗技術的限制，分辨率一直都比較低；另外，由于一個家庭內(nèi)的孩子數(shù)目有限，以往的研究都是在群體水平上開展的，而無法開展個人水平的遺傳重組規(guī)律研究。單細胞DNA擴增技術和高通量測序技術的發(fā)明，使得測序單個精子的基因組成為可能。利用精子基因組測序技術來研究人類的染色體重組規(guī)律，具有以往技術*的優(yōu)勢。首先，精子是天然重組產(chǎn)生的單倍體，取材方便，而且從一個人可取的精子數(shù)量幾乎是無限的，可以很容易地研究個人水平的重組分布規(guī)律；其次，全基因組測序技術提供了zui高的分子標記（marker）密度，能夠得到zui為的crossover定位結果，測序技術本身具有高通量、自動化等特點，隨著測序成本的迅速降低，這一優(yōu)勢以后會更加突出。

 

該項工作使用謝曉亮教授課題組新近發(fā)明的MALBAC擴增技術對一個亞洲男性的99個精子進行了單細胞全基因組DNA擴增，并且利用HiSeq高通量測序技術對每個精子分別進行了一倍深度的測序。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，平均每個精子中的crossover個數(shù)約為26.6個 （圖一），與之前的報道基本吻合。該項工作crossover的定位精度遠遠超過了幾個月前Stanford一小組的報道。 他們發(fā)現(xiàn)個人的重組率的分布在百萬堿基（Mega bases）尺度范圍內(nèi)與群體的重組率分布基本上是一致的，并且在個人水平上基因區(qū)附近的重組率也有降低的趨勢 （圖二），從而證明了這一現(xiàn)象是由分子機制決定的，而非自然選擇的結果。除了重組的研究，在精子測序的結果中，他們還發(fā)現(xiàn)了5%的精子基因組是非整倍體的，而非整倍體（如21號染色體三體）將造成嚴重的先天性出生缺陷。

 

單精子基因組測序非常清晰地揭示了crossover的分布以及個人水平上重組率的分布規(guī)律，隨著未來測序成本的進一步降低，可以測序一個人更多的精子，從而獲得精度更高的個體特異性的重組率分布圖譜，也可以通過比較很多人的精子來研究重組率分布在不同個體之間的差異。

 

生物動態(tài)光學成像中心（Biodynamic Optical Imaging Center, BIOPIC）是北京大學于2010年成立的一個跨學科合作實體研究中心。中心的目標是發(fā)展和利用的生物成像與基因測序手段，在分子和細胞水平上進行生命科學與醫(yī)學基礎研究。中心配備世界*的研究設備和條件，有重點地發(fā)展的生物成像和測序技術。