幾年前湯姆森科技信息集團(tuán)旗下《科學(xué)觀察》（Science Watch）選出了高影響力論文的數(shù)量zui多的研究人員，其中分子生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域高影響力論文的數(shù)量zui多*位*科學(xué)家之一就是北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與生物物理學(xué)系教授，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究院（HHMI）研究員的張毅教授（現(xiàn)就職于哈佛醫(yī)學(xué)院），其實(shí)驗(yàn)室2001年到2007年間發(fā)表5篇Cell，4篇Science，4篇Nature和4篇Nature子刊，是表觀遺傳學(xué)DNA甲基化研究領(lǐng)域的專家之一。
去年張毅教授研究組發(fā)現(xiàn)了第7種，和第8種DNA堿基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine），并在人體胚胎干細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)鼠器官染色體組的DNA中發(fā)現(xiàn)了這兩個(gè)堿基的蹤跡。這項(xiàng)成果被眾多科學(xué)家認(rèn)為意義重大，對(duì)干細(xì)胞和癌癥研究非常重要，也因此入選了2011年生物通生命科學(xué)新聞（2011生命科學(xué)新聞評(píng)選揭曉）。
上述研究的基礎(chǔ)在于一種關(guān)鍵蛋白：Tet蛋白，這是重新編程已經(jīng)分化的細(xì)胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有Tet蛋白，研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白在DNA脫甲基過程和干細(xì)胞重新編程方面起關(guān)鍵作用。張毅教授研究組近年來都在圍繞這一蛋白展開研究工作。
在這篇文章中，張毅研究組與加州大學(xué)圣地亞哥分校張坤（Kun Zhang，音譯）合作，發(fā)現(xiàn)了Tet蛋白的又一新功能——Tet1能通過調(diào)控減數(shù)分裂基因表達(dá)來操控減數(shù)分裂過程。
減數(shù)分裂是生殖細(xì)胞*的細(xì)胞分裂過程，能通過單倍體配子實(shí)現(xiàn)有性繁殖。在減數(shù)分裂啟動(dòng)之前，小鼠的原始生殖細(xì)胞會(huì)發(fā)生一系列的表觀重編程步驟，比如CpG富集的DNA上，5mC位置會(huì)出現(xiàn)DNA甲基化的全面清除。雖然目前科學(xué)家們已經(jīng)了解了減數(shù)分裂過程中關(guān)鍵的幾個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子，如DNMT3L，組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶G9A和Prdm9，但對(duì)于這一過程中基因的表達(dá)受到什么調(diào)控，以及如何控制正常減數(shù)分裂進(jìn)行，知之甚少。
這一研究團(tuán)隊(duì)在小鼠中采用基因功能喪失方法（Loss of function），發(fā)現(xiàn)Tet1這一5mC特定雙加氧酶，在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂調(diào)控中扮演了重要角色。
研究顯示，小鼠如果缺乏Tet1，雖然并不會(huì)對(duì)原始生殖細(xì)胞的全基因組范圍內(nèi)去甲基化造成極大的影響，但是卻會(huì)導(dǎo)致DNA去甲基化出現(xiàn)缺陷，并且降低一組減數(shù)分裂基因的表達(dá)。
因此，研究人員認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)揭示出了Tet1在減數(shù)分裂，以及雌性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂基因活性調(diào)控中的重要作用。
去年張毅教授研究組也發(fā)表了Tet蛋白的相關(guān)研究成果：他們發(fā)現(xiàn)Tet蛋白能將受精卵中的5hmC氧化成5caC。研究人員還通過一系列的實(shí)驗(yàn)，證明雖然5mC向5hmC轉(zhuǎn)變的過程是一個(gè)酶催化過程，但是在胚胎植入前，5hmC的丟失可能是依賴于DNA復(fù)制的被動(dòng)過程。
這項(xiàng)研究揭示了去甲基化的一個(gè)關(guān)鍵步驟，有助于干細(xì)胞研究人員在治療中應(yīng)用體細(xì)胞重編程技術(shù)，以及對(duì)于干細(xì)胞自我更新特性的了解。
張毅教授表示，“雖然目前這一分子事件的生物學(xué)作用是什么，我們還不了解，但是我們會(huì)嘗試分析這一過程”，“而且我們相信這對(duì)于發(fā)育來說是一個(gè)重要的過程，因?yàn)檫@一事件發(fā)生在細(xì)胞分化成其它任何特異細(xì)胞類型之前”。
