染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化又稱為染色質(zhì)重塑（Chromatin remodeling），染色質(zhì)重塑調(diào)節(jié)著基因轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、程序性細(xì)胞死亡等多種細(xì)胞基礎(chǔ)過程。Stowers醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們?cè)谇捌谘芯康幕A(chǔ)上深入解析了染色質(zhì)重構(gòu)的調(diào)控機(jī)制。
Stowers研究所的研究人員進(jìn)行了一系列生化實(shí)驗(yàn)，揭示了染色質(zhì)重塑酶ALC1（short for Amplified in Liver Cancer 1）*的激活機(jī)制，ALC1也是一種潛在的癌基因。研究顯示，在其他蛋白的作用下，ALC1的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而激活其功能。這項(xiàng)研究不僅揭示了細(xì)胞染色質(zhì)重塑調(diào)節(jié)的新成員，也為人們提供了癌癥治療的新靶標(biāo)。
染色質(zhì)重塑酶的主要任務(wù)之一就是讓DNA暴露出來以便進(jìn)行DNA修復(fù)或者基因轉(zhuǎn)錄。該研究的*作者Aaron Gottschalk博士2009年在美國(guó)國(guó)家*院刊PNAS上發(fā)表文章，提出ALC1的重塑活性需要其他蛋白來啟動(dòng)。近日，他又在近期的Journal of Biological Chemistry雜志上解析了ALC1激活的詳細(xì)機(jī)制。
ALC1蛋白具有SNF2蛋白域，它利用ATP水解所提供的能量推動(dòng)核小體，核小體是染色質(zhì)的基本重復(fù)單元。
與ALC1同一家族的蛋白都是通過形成多蛋白復(fù)合體來起作用，但ALC1卻是個(gè)獨(dú)行俠。研究人員指出，盡管ALC1獨(dú)自執(zhí)行功能，但它也需要其他蛋白的推動(dòng)，例如應(yīng)答多種DNA損傷的酶PARP1和NAD+。研究顯示，只有在PARP1和NAD+都存在的情況下，ALC1才會(huì)激活，推動(dòng)核小體調(diào)整染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
研究人員發(fā)現(xiàn)ALC1能夠結(jié)合PAR，ALC1也會(huì)與PARP1發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用。研究顯示，PARP1和NAD+激活A(yù)LC1后并不會(huì)就此離開，PARP1、NAD+ 和ALC1能夠形成穩(wěn)定的復(fù)合體。
研究人員指出，PARP1和NAD+屬于變構(gòu)效應(yīng)物，他們通過結(jié)合ALC1，使ALC1,從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S形態(tài)。這有別于其他絕大多數(shù)染色質(zhì)重塑蛋白的作用機(jī)制。此前有研究指出，PARP1具有重排核小體調(diào)整染色質(zhì)的能力，而該機(jī)制可能就是PARP1發(fā)揮影響的途徑之一。
有研究顯示，在肝細(xì)胞肝癌和長(zhǎng)腫瘤的小鼠中ALC1都存在過表達(dá)，由此ALC1被認(rèn)為是一種潛在的癌基因。不過除了調(diào)整染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的功能，人們對(duì)ALC1了解并不多。
PARP1在維持基因組穩(wěn)定性中具有重要作用，它作為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)受到了大量關(guān)注。但迄今為止，還未有通過III期臨床試驗(yàn)的PARP抑制劑。這項(xiàng)研究深入解析了ALC1和PARP1的生化機(jī)制，將有助于人們改進(jìn)或開發(fā)現(xiàn)有癌癥治療策略。目前，研究人員正在構(gòu)建小鼠模型，以便展開體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步解析ALC1的活性。
