近日，美國賓夕法尼亞大學醫(yī)學院神經(jīng)退行性疾病研究中心的科學家通過研究，找到解釋TDP-43蛋白發(fā)生變異時是如何導致神經(jīng)細胞死亡的直接證據(jù)。他們在《臨床研究期刊》上報告了這一發(fā)現(xiàn)。
 
        TDP-43蛋白是一種RNA結(jié)合蛋白，當它發(fā)生變異時，會導致肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，亦稱“漸凍癥”）和額顳葉變性（FTLD）兩種疾病的產(chǎn)生。TDP-43于2006年被發(fā)現(xiàn)是ALS和FTLD的主要致病蛋白，發(fā)現(xiàn)者正好是領導這項研究的Virginia M.-Y. Lee和John Q. Trojanowski兩位教授當時所帶領的課題組。
 
        以往有關TDP-43的研究認為神經(jīng)細胞的死亡原因有兩種：一是，TDP-43所屬蛋白團本身具有對神經(jīng)細胞的毒性；二是，當TDP-43被蛋白團包裹后，細胞中具有正常功能的TDP-43蛋白將減少，而一般情況下，細胞對TDP-43的數(shù)量是有控制的——TDP-43太多或太少都會出問題。一旦TDP-43功能喪失，將對疾病的調(diào)控產(chǎn)生嚴重影響。
 
         研究人員認為，小鼠自身TDP-43數(shù)量受到人類TDP-43突變體植入的影響而減少，其功能也因人類TDP-43的過度表達而被阻礙，由此才zui終導致神經(jīng)細胞死亡的，并且研究人員在小鼠細胞內(nèi)幾乎沒有觀察到包裹了TDP-43的蛋白團，因此他們認為，有關蛋白團是導致神經(jīng)細胞死亡的根本原因的這種說法并不正確。不過他們還不清楚為什么小鼠細胞內(nèi)沒有出現(xiàn)這種蛋白團。

         在這項研究中，科學家通過將人類TDP-43的突變體和正常體這兩種蛋白植入小鼠體內(nèi)進行對比，發(fā)現(xiàn)兩種情況均導致小鼠前腦敏感區(qū)的神經(jīng)細胞數(shù)量減少、脊髓束部分退化、肌肉發(fā)生抽搐。這些特征與FTLD的關鍵癥狀吻合，也符合ALS的一種被稱為原發(fā)性側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis）的子類型所示癥狀。
 
        下一步，研究人員將尋找能夠調(diào)控TDP-43的特定基因以及研究mRNA在剪接過程中是如何修正基因的非正常表達的。