生物通報道：來自第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室，東方肝膽醫(yī)院等處的研究人員利用Arraystar lncRNA芯片（長鏈非編碼RNA芯片）對肝癌及癌旁組織進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，發(fā)現(xiàn)lncRNA-HEIH在乙型肝炎病毒（HBV）導(dǎo)致的肝癌（HCC）發(fā)生中起重要作用，這一研究成果發(fā)表在Hepatology。

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領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是第二軍醫(yī)大學(xué)孫樹漢教授，孫樹漢教授現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科、基礎(chǔ)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室主任，全軍醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室主任、遺傳研究所所長等，主要研究方向是分子遺傳學(xué)研究，發(fā)表科研論文多篇，先后承擔(dān)了國家“973”、“863”、自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目、面上項目等多個課題。這項研究就獲得了國家自然科學(xué)基金（81071680, 30671920），和傳染病重點(diǎn)項目（2008ZX10002-018, 2008ZX10002-025）的資助。

據(jù)報道，長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）是一類本身不編碼蛋白、轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子，但是它可以在多種層面上（表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等）調(diào)控基因的表達(dá)。LncRNA起初被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能。然而，近年來大量研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，基因組印記以及染色質(zhì)修飾，轉(zhuǎn)錄激活，轉(zhuǎn)錄干擾，核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的生物學(xué)過程，并且在腫瘤發(fā)生過程中有重要的調(diào)控作用。

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是目前我國致死率居第二位的惡性腫瘤，侵襲力強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，五年預(yù)后存活率僅有10~20%。肝癌可由多種病因引起，乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是zui常見的潛在致病因子。因此，研究與發(fā)現(xiàn)新的肝癌特異的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)是改善乙肝病毒型肝癌的臨床治療效果的有效途徑。

在這篇文章中，孫樹漢教授課題組利用Arraystar公司的LncRNA芯片對相應(yīng)的肝癌和癌旁組織的LncRNA表達(dá)譜進(jìn)行了比較，找到了一個在癌組織中特異高表達(dá)的LncRNA（lncRNA-HEIH）。結(jié)合病人生存時間等臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)lncRNA-HEIH的表達(dá)水平可以作為病人生存時間的預(yù)測標(biāo)志，并且與癌癥的復(fù)發(fā)有較高的相關(guān)性。lncRNA-HEIH的功能研究提示它在細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用，它可能通過與EZH2結(jié)合來招募PRC2，進(jìn)而抑制下游靶基因的表達(dá)從而發(fā)揮其調(diào)控功能。這些結(jié)果表明lncRNA-HEIH有望成為病毒型肝癌的一個新的早期診斷標(biāo)志或治療靶點(diǎn)。

研究人員首先通過LncRNA芯片實(shí)驗（LncRNA芯片實(shí)驗在康成公司完成）和RT-PCR驗證，在5例肝癌組織與5例癌旁組織樣本中找到了一個肝癌細(xì)胞高表達(dá)的LncRNA（lncRNA-HEIH），并且在大量樣本（50例肝癌和正常組織，20例肝硬化組織和正常肝組織）驗證了lncRNA-HEIH的特異性。通過基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)圖和病人生存時間等臨床數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)lncRNA-HEIH可以作為一個獨(dú)立的判斷HCC病人生存時間的預(yù)后指標(biāo)。一般lncRNA-HEIH表達(dá)越高，HCC病人的預(yù)后越差。

然后研究人員對lncRNA-HEIH的功能展開了深入的研究。他們利用過表達(dá)技術(shù)（gain of function ）和RNAi技術(shù)（loss of fuction）發(fā)現(xiàn)lncRNA-HEIH能促進(jìn)細(xì)胞增殖，在細(xì)胞周期調(diào)控過程中起重要作用。RNA免疫共沉淀和ChIP等實(shí)驗揭示了lncRNA-HEIH可以通過結(jié)合EZH2招募PRC2，進(jìn)而抑制下游靶基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)調(diào)控細(xì)胞周期的功能。這些結(jié)果提示在肝細(xì)胞癌癥發(fā)生過程中，lncRNA-HEIH可能是一個重要的調(diào)控“樞紐”。

這篇文章的研究成果具有重要的生物學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值：揭示了LncRNA在肝癌增殖過程中起重要的調(diào)控作用，并且通過功能實(shí)驗找到了LncRNA調(diào)控細(xì)胞增殖的機(jī)制，為研究肝癌的發(fā)生機(jī)理提供了一些新的線索和研究思路；另外，LncRNA-HEIH的表達(dá)水平能夠很好的預(yù)測肝癌的預(yù)后情況，有可能作為一直新型分子標(biāo)記物用于肝癌的早期診斷。