重大發(fā)現(xiàn)！揭示兩種線粒體分裂方式

【資料簡介】

化學(xué)家安托萬-拉瓦錫（Antoine Lavoisier）在法國大革命期間被送上斷頭臺前不久，對稱為呼吸的生物能量產(chǎn)生過程做出了關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)。他的見解之一是認(rèn)識到，正如他所描述的那樣，呼吸是“只是碳和氫的緩慢燃燒，這類似于燈或點燃的蠟燭的工作方式，從這個角度來看，呼吸的動物是名副其實的易燃體，它們?nèi)紵⑾淖约?rdquo;。但是這種“燃燒”是如何在細(xì)胞中得到控制的呢？在一項新的研究中，瑞士研究人員報告了一些關(guān)于動物細(xì)胞呼吸的細(xì)胞器的意外發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis”。

在拉瓦錫時代之后大約150年，人們發(fā)現(xiàn)稱為線粒體的細(xì)胞器是這種燃燒發(fā)生的地方，而線粒體經(jīng)常被稱為細(xì)胞的能量工廠。與燃燒一樣，呼吸也會造成相當(dāng)大的損害，活躍的線粒體通常會出現(xiàn)缺陷。一些可能發(fā)生的最嚴(yán)重的損害是位于這種細(xì)胞器內(nèi)的線粒體基因組發(fā)生突變。一種稱為線粒體自噬（mitophagy）的過程用于清除和降解受損的線粒體，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一個關(guān)鍵機制。線粒體自噬的缺陷，特別是影響神經(jīng)元等長壽命細(xì)胞的缺陷，與帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

在線粒體自噬過程中，線粒體的受損部分通過線粒體分裂與它的健康部分分離開來。然而，損傷并不是線粒體分裂的原因。它也發(fā)生在細(xì)胞生長和細(xì)胞分裂期間。在這種情況下，細(xì)胞分裂產(chǎn)生的新的細(xì)胞屬性是利用分裂產(chǎn)生的線粒體來提供的。與損傷相關(guān)的分裂相比，細(xì)胞生長過程中的線粒體分裂是一個表示時機較好的標(biāo)志。

有理由認(rèn)為，不同的機制控制針對線粒體自噬和針對細(xì)胞生長的線粒體分裂。雖然已經(jīng)有關(guān)于特定類型分裂的提示，但直到現(xiàn)在還缺乏明確的證據(jù)。絕大多數(shù)的線粒體分裂都需要DRP1蛋白。DRP1可以通過不同的方式被激活來驅(qū)動哺乳動物的線粒體分裂。這些方式包括：與線粒體DRP1受體（MFF、MID49、MID51和FIS1）相互作用；DRP1修飾（翻譯后修飾）；與肌動蛋白細(xì)胞骨架（肌動蛋白絲）或線粒體脂質(zhì)心磷脂相互作用；以及與各種細(xì)胞器接觸，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）、溶酶體和高爾基（以高爾基衍生囊泡的形式）。目前尚不清楚這些因素是導(dǎo)致單一的分裂途徑還是不同的分裂途徑。

這些作者利用超分辨率顯微鏡對線粒體分裂進行了仔細(xì)分析，并定義了兩種空間上不同的分裂類型。中區(qū)分裂（Midzone division）發(fā)生在這種細(xì)胞器的中心位置，而外圍分裂（peripheral division）則發(fā)生在線粒體的兩端（圖1）。這兩種分裂類型在猴子Cos-7細(xì)胞中發(fā)生的頻率相似，而中區(qū)分裂在小鼠新生心肌細(xì)胞中更為頻繁發(fā)生。

圖1.線粒體分裂的兩種途徑，圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x。

這些作者證明外圍分裂和中區(qū)分裂具有本質(zhì)上不同的特性。中區(qū)分裂發(fā)生在具有健康線粒體特征的細(xì)胞器中---它們不顯示異常的跡象，如膜極化的減少或活性氧（ROS）水平的變化。相比之下，當(dāng)這種細(xì)胞器的頂端出現(xiàn)了膜電位的降低和ROS的增加，它的其他部分明顯缺乏這些改變時，就會發(fā)生外圍分裂。此外，這種外圍分裂的較小產(chǎn)物往往缺乏復(fù)制性的DNA---這是不健康線粒體的一種標(biāo)志。

這些發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)線粒體受損時就會發(fā)生外圍分裂，并且是線粒體自噬的前兆。事實上，這些作者報告說，外圍分裂在暴露于各種細(xì)胞應(yīng)激時增加，并與線粒體自噬的標(biāo)志物的積累有關(guān)。相比之下，中區(qū)分裂在刺激細(xì)胞增殖的情形下增加。

這兩種類型的線粒體分裂都與DRP1的積累有關(guān)。然而，所涉及的其他分子角色也有差異。中區(qū)分裂與ER的接觸有關(guān)，并與通過ER結(jié)合的肌動蛋白聚合蛋白INF2進行的肌動蛋白絲聚合有關(guān)。此外，有數(shù)據(jù)表明，MFF在中區(qū)分裂中起作用，但在外圍分裂中沒有作用。外圍分裂與溶酶體接觸和FIS1有關(guān)。

這些作者的細(xì)致研究是有價值的，因為它清楚地表明，線粒體分裂的類型不止一種，從而能夠根據(jù)分裂的原因?qū)Ψ至岩蛩剡M行更細(xì)致的分析。此外，這項研究還提醒我們，在試圖繪制復(fù)雜的生物過程（如線粒體自噬）時，我們需要先走后跑。否則，我們對它們的理解可能會因為對導(dǎo)致它們的早期過程的不*掌握而受到阻礙。

這項研究也提出了令人興奮的問題。其他因素是否特異性地參與外圍分裂或中區(qū)分裂？在這方面，MID51和MID49特別令人關(guān)注，因為這項新的研究沒有提供有關(guān)它們所起作用的結(jié)論性結(jié)果。其他值得研究的因素包括心磷脂、高爾基體衍生的囊泡和DRP1的翻譯后修飾。另一個需要探討的問題是細(xì)胞類型特異性的差異是否做出了重大貢獻。

需要進一步考慮的一個值得關(guān)注的方面是，鈣、ROS和膜電位在經(jīng)歷外圍分裂的線粒體的較小部分中的*區(qū)室化。分裂位點兩側(cè)的不同特征先前已在線粒體分裂中得到證實。

這種區(qū)室化的一個可能的機制是，線粒體內(nèi)膜（包圍這種細(xì)胞器的兩層膜中的內(nèi)層）在線粒體外膜之前進行分裂。然而，在線粒體內(nèi)膜沒有獨立分裂的情況下，也有可能出現(xiàn)區(qū)室化現(xiàn)象。這一觀點得到了一個觀察結(jié)果的支持，即內(nèi)膜的內(nèi)折，即嵴（cristae），可以保持彼此不同的膜電位，即使它們在線粒體中非常接近。另一個需要考慮的問題是發(fā)生外圍分裂的線粒體中較小部分的鈣水平上升的來源。來自溶酶體的鈣轉(zhuǎn)移是一種可能性。

還有一些其他的謎團。FIS1在哺乳動物線粒體分裂中的作用一直是有爭議的。這些作者的研究工作提示著，F(xiàn)IS1是外圍分裂的DRP1受體，另一項研究也表明，F(xiàn)IS1是DRP1受體。然而，其他研究表明，F(xiàn)IS1的耗竭對分裂的影響很小，而且FIS1的其他功能已被描述。對這種明顯的矛盾有兩種解釋：一是對FIS1的其他研究是在不利于外圍分裂的情況下進行的；二是FIS1在外圍分裂中的作用可能是間接的。

其他需要考慮的是，在中區(qū)分裂過程中，線粒體的鈣水平?jīng)]有增加。以前的研究已表明，線粒體鈣的增加發(fā)生在類似于這些作者所描述的中區(qū)分裂事件之前。研究抑制線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體對中區(qū)分裂和外圍分裂的影響將是有趣的。最后一個問題是哺乳動物細(xì)胞中是否只有兩種線粒體分裂?？紤]到大量的調(diào)節(jié)機制，這兩種分裂途徑的變體形式，或全新的分裂途徑，仍有可能有待發(fā)現(xiàn)。

參考資料：

Tatjana Kleele et al. Distinct fission signatures predict mitochondrial degradation or biogenesis. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03510-6.

Rajarshi Chakrabarti et al. Revolutionary view of two ways to split a mitochondrion. Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01173-x.