揭秘雙面轉(zhuǎn)錄因子

【資料簡介】

                                             揭秘雙面轉(zhuǎn)錄因子
動物界如此龐大的多樣性是如何從有限的基因庫演化而來的呢？小鼠之所以一直是醫(yī)學研究的有效
模型，是因為它與人類共有80%的蛋白編碼基因。越來越多的科學證據(jù)顯示，自然界驚人復雜性的
關(guān)鍵在于轉(zhuǎn)錄因子對基因表達的調(diào)控?，F(xiàn)在，美國能源部Lawrence Berkeley實驗室和加州大學伯
克利分校的研究人員，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子通過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)基因表達的秘密。

生物物理學家Eva Nogale領(lǐng)導的研究人員通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，發(fā)現(xiàn)TFIID轉(zhuǎn)錄因子有兩種
不同的結(jié)構(gòu)狀態(tài)并存。這兩種狀態(tài)（標準態(tài)和重排態(tài)）的差別只在于一個亞結(jié)構(gòu)元件lobe A的易位
，而這一結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換能夠起始轉(zhuǎn)錄，將DNA的遺傳學信息轉(zhuǎn)錄到RNA中以便進行蛋白合成。

“TFIID能在標準態(tài)和重排態(tài)之間波動，” 文章通訊作者，*電鏡專家Nogales說。“當TFIID結(jié)
合另一個轉(zhuǎn)錄因子TFIIA時，主要轉(zhuǎn)為標準態(tài)。但當TFIIA和DNA都存在時，TFIID轉(zhuǎn)為重排態(tài)，以識
別和結(jié)合關(guān)鍵的DNA序列，這也標志著轉(zhuǎn)錄過程的開始。”

轉(zhuǎn)錄是生物生長、發(fā)育和生存健康的關(guān)鍵過程，研究TFIID結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變及其在轉(zhuǎn)錄中的作用，有助于
進一步理解基因表達調(diào)控。

隨著越來越多生物的基因組被測序，人們發(fā)現(xiàn)基因組中的基因總數(shù)并不能反映生物的復雜性。例如
，果蠅比線蟲（Caenorhabditis elegans）復雜得多，但其基因卻比線蟲少了約六千個。果蠅基因
組約有兩萬個基因，而據(jù)推測人類的基因總數(shù)也不過在三萬到四萬之間。果蠅和線蟲體內(nèi)調(diào)控基因
表達的轉(zhuǎn)錄因子約有一千種，而人類差不多有三千種。這些轉(zhuǎn)錄因子往往以多種組合的形式起作用
，由此帶來了更大的復雜性。

“盡管在多細胞動物的進化過程中，蛋白編碼基因的數(shù)量相對穩(wěn)定，但DNA調(diào)控元件的數(shù)量卻在顯
著增加，” Nogales說。“我們發(fā)現(xiàn)TFIID存在兩種結(jié)構(gòu)和功能形式，展示了轉(zhuǎn)錄因子組合調(diào)控基
因表達水平從而增加多樣性的機制。”

Nogales及其同事通過單顆粒冷凍電子顯微鏡，獲得了人類TFIID與DNA結(jié)合的三維圖象。“我
們發(fā)現(xiàn)TFIID有著驚人的靈活性，其lobe A區(qū)域約占復合體的三分之一，而這一區(qū)域能夠易位00埃
，”文章*作者Michael A. Cianfrocco說。“lobe A易位是TFIID結(jié)合DNA所必需的。”

無DNA存在時TFIID傾向于標準態(tài)，此時TFIID的lobe A與lobe C結(jié)合。而重組態(tài)時TFIID的lobe A與
lobe B結(jié)合，使TFIID能夠與DNA的啟動子牢固結(jié)合。

“TFIIA分子介導了這一易位過程，在無DNA時TFIIA維持TFIID的標準態(tài)，而當DNA啟動子出現(xiàn)后它
幫助起始TFIID的重組態(tài)，” Cianfrocco說。“沒有TFIIA的存在，TFIID與DNA的結(jié)合很弱。”

Nogales及其同事正在研究TFIID結(jié)合DNA后，如何招募基因轉(zhuǎn)錄所需的其它蛋白。“這包括構(gòu)建超
過兩百萬道爾頓的大分子復合體，差不多有細菌核糖體那么大，” Nogales說。“這一復合物的尺
寸及其相對不穩(wěn)定性，將是實驗面臨的主要挑戰(zhàn)。”