重磅！揭示貪婪的胰腺癌細(xì)胞逃避饑餓機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心、哈佛大學(xué)達(dá)納-法伯癌癥研究所和密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過利用胰腺癌細(xì)胞和小鼠開展實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞在致密的腫瘤中通過命令附近的支持細(xì)胞（support cell，即后面提到的胰腺星狀細(xì)胞）給它們提供替代性營養(yǎng)來源，從而避免饑餓。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月10日在線發(fā)表Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Pancreatic slate cells support tumour metabolism through autophagic alanine secretion”。

這些結(jié)果圍繞著當(dāng)在正常情形下由血液供應(yīng)的氧氣和血糖（即葡萄糖）處于短缺時(shí)，胰腺癌細(xì)胞尋找能量的*能力。這就是腫瘤內(nèi)異常的細(xì)胞生長快速地消耗掉可獲得的資源時(shí)發(fā)生的情形。

這項(xiàng)新研究是揭示出胰腺癌細(xì)胞發(fā)送信號給胰腺星狀細(xì)胞（slate cell），然后胰腺星狀細(xì)胞在胰腺中分泌物質(zhì)從而為胰腺癌細(xì)胞生長提供支持。這會(huì)導(dǎo)致胰腺星狀細(xì)胞將它們自己的細(xì)胞組分降解為構(gòu)造單元，如蛋白的構(gòu)造單元是氨基酸（如丙氨酸），DNA的構(gòu)造單元是4種堿基：A、T、C和G。胰腺癌細(xì)胞然后將丙氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到它們的線粒體中，利用它作為替代葡萄糖的能源。

論文共同通信作者、紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心勞拉與艾薩克-帕爾穆特癌癥中心放射腫瘤科主任Alec Kimmelman博士說，“我們的研究提供更多的證據(jù)證實(shí)胰腺癌不僅區(qū)別性地使用能源，而且也要比很多其他的癌癥類型更加地尋找它。”

Kimmelman說，“這項(xiàng)研究確定了腫瘤與星狀細(xì)胞之間存在的一種新類型的交談。了解這一點(diǎn)可能有助這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家們設(shè)計(jì)出藥物來干擾令人吃驚的讓這些癌癥變得如何*的代謝靈活性。”

面臨饑餓

考慮到胰腺癌細(xì)胞繼續(xù)在低營養(yǎng)的環(huán)境中生長，研究人員試圖確定胰腺星狀細(xì)胞是否能夠給這些腫瘤細(xì)胞提供能量。實(shí)驗(yàn)表明確實(shí)，胰腺星狀細(xì)胞分泌代謝物導(dǎo)致癌細(xì)胞中的線粒體代謝增加了20%到40%和促進(jìn)癌細(xì)胞生長。他們接下來試圖確定哪些分泌的代謝物被胰腺癌細(xì)胞攝取從而促進(jìn)這種增加的線粒體代謝。在分析的大約200種代謝物中，僅有氨基酸丙氨酸和天冬氨酸符合這種情形，而且只有丙氨酸顯著地增加線粒體代謝和腫瘤細(xì)胞增殖。

研究人員接下來試圖確定這些胰腺癌細(xì)胞如何使用丙氨酸。他們對組成丙氨酸的碳分子進(jìn)行標(biāo)記，隨后證實(shí)胰腺癌細(xì)胞將丙氨酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的代謝物，并且讓它進(jìn)入線粒體中的三羧酸循環(huán)（TCA），從而導(dǎo)致能量產(chǎn)生。重要的是，利用丙氨酸，這些腫瘤細(xì)胞能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)移到其他的關(guān)鍵性途徑，如制造DNA構(gòu)造單元的那些途徑。

再者，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞通過分泌一種仍然未知的因子指示胰腺星狀細(xì)胞發(fā)生一種被稱作自噬的過程來提供更多的丙氨酸。自噬在細(xì)胞生命中發(fā)揮著重要的作用。在自噬過程中，受損的細(xì)胞部分經(jīng)膜包裹后形成囊泡，這些囊泡就像小細(xì)胞（mini cell）那樣與溶酶體融合在一起。這些溶酶體接著將囊泡中的蛋白和脂肪降解為代謝物，而這些代謝物經(jīng)回收后構(gòu)建新的DNA鏈和膜。沒有這些構(gòu)造單元在邊上，癌細(xì)胞不能夠增殖。

研究人員隨后測試了這種代謝交談在小鼠體內(nèi)的胰腺癌生長中的重要性。鑒于胰腺星狀細(xì)胞分泌的丙氨酸依賴于自噬，他們能夠在胰腺癌小鼠的胰腺星狀細(xì)胞中使用基因技術(shù)破壞這種自噬過程。當(dāng)胰腺星狀細(xì)胞的自噬過程受到抑制時(shí)，小鼠體內(nèi)的腫瘤生長受到極大的阻斷。

紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家、科學(xué)副主任和副總裁Dafna Bar-Sag博士在之前的研究中已發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞在它們自己的表面上產(chǎn)生囊泡來捕獲附近漂移的蛋白，并且通過一種被稱作巨胞飲（macropinocytosis）的過程將它們攝取到這些癌細(xì)胞內(nèi)。Bar-Sagi和Kimmelman正在合作確定巨胞飲和自噬是否相互協(xié)作將捕獲的蛋白和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)金囸I的胰腺癌細(xì)胞中的溶酶體內(nèi)。

Kimmelman說，“幾項(xiàng)利用藥物羥氯喹（HCQ）抑制溶酶體從而可能同時(shí)下調(diào)自噬和巨胞飲的臨床試驗(yàn)已在開展。盡管已報(bào)道這些早期的臨床試驗(yàn)取得一些積極的結(jié)果，但是我們希望人們開發(fā)出更加強(qiáng)效的特異性更好的自噬和溶酶體抑制劑。