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DMAMCL有望成為腦膠質(zhì)瘤治療藥

時間:2015-3-9閱讀:498
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目前非常缺乏具有選擇性的靶向腫瘤干細(xì)胞的小分子化合物,而且已知的一些化合物也沒有共同的結(jié)構(gòu)特征。本研究發(fā)現(xiàn)愈創(chuàng)木倍半萜內(nèi)酯(GSLS)及其衍生物,可以選擇性地抑制急性骨髓性白血?。ˋML)的干或祖細(xì)胞。天然化合物愈創(chuàng)木倍半萜內(nèi)酯化合物(GSLS) arglabin,是已進(jìn)入臨床研究的抗癌藥物,其能夠降低AML干細(xì)胞的原始AML細(xì)胞的比例(CD34+ CD38-)。進(jìn)一步的研究證明GSLS的主要衍生物MCL可靶向AML干細(xì)胞,導(dǎo)致原始AML細(xì)胞的集落形成數(shù)量急劇下降。此外,MCL的二甲氨基Michael加成物DMAMCL,能緩慢釋放MCL進(jìn)入血漿和體內(nèi),對非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷的AML模型具有顯著的治療效果。所有這些研究結(jié)果表明GSL可作為對抗AML干細(xì)胞或祖細(xì)胞的充足的小分子化學(xué)試劑來源,并且具有開發(fā)靶向治療腫瘤干細(xì)胞的潛力。

在藥物代謝、組織分布研究中發(fā)現(xiàn)DMAMCL在腦組織中分布顯著高于血漿,此結(jié)果提示DMAMCL可透過血腦屏障,有可能對腦部腫瘤有效。

惡性膠質(zhì)瘤來源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,是一種高度異質(zhì)性的、高度侵潤的惡性腫瘤,到目前為止,仍然沒有治療藥。即使通過手術(shù)、放療、化療等治療措施其平均生存期不過7到14個月。

在本研究中GSL 的衍生物DMAMCL在體外及體內(nèi)大鼠動物模型試驗中均可有效抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長。在體外,DMAMCL對大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6 和人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U-87MG具有顯著的抑制作用,IC50值分別為27.18 ± 1.89 μM 和 20.58 ± 1.61 μM。DMAMCL還可下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)增加C6 和 U-87MG的凋亡。荷C6腦膠質(zhì)瘤的動物模型中DMAMCL具有60% 到88%的抑制率,而且與對照組相比超過其兩倍的生存期。而且研究中并未發(fā)現(xiàn)DMAMCL的明顯毒性反應(yīng),各生理、生化、組織學(xué)等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。因此,DMAMCL有可能成為很有希望的腦膠質(zhì)瘤治療藥hz-2226E    大鼠活化素A受體抗體(ACV-RAb)ELISA kit     血清/組織/尿液             hz-2634E
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