揭示KRAS突變促進癌細(xì)胞抵抗治療機制

根據(jù)一項新的研究，促進一種致命性癌細(xì)胞侵襲性生長的信號同樣也觸發(fā)讓它很難殺死的應(yīng)對機制。當(dāng)遭受應(yīng)激時，這種癌細(xì)胞將它的遺傳信息包裹在應(yīng)激顆粒中，從而降低化療效果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Mutant KRAS Enhances Tumor Cell Fitness by Upregulating Stress Granules”。

在來自美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心和托馬斯杰斐遜大學(xué)的兩名研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，這項研究以基因KRAS為中心，當(dāng)這個基因發(fā)生變化或突變時，它會觸發(fā)90%的胰腺癌、很多肺癌和結(jié)直腸癌中的異常生長。研究人員說，作為過度活躍的KRAS的第二個后果，攜帶這種突變的細(xì)胞形成更多的應(yīng)激顆粒。

論文通信作者、紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家Dafna Bar-Sagi博士說，“我們的結(jié)果解釋了為何KRAS突變細(xì)胞為何如此擅長抵抗治療，并且提示著一種讓它們對現(xiàn)存的化療敏感更多倍的方法。”

Bar-Sagi說，“鑒于缺乏針對這些病人的良好治療方法，干擾這種應(yīng)對機制的能力將是革命性的。”

持續(xù)遭受應(yīng)激

所有的細(xì)胞持續(xù)地遭受應(yīng)激，并且依賴針對應(yīng)激的應(yīng)對機制存活下來。不斷增加的證據(jù)提示著這種針對應(yīng)激的應(yīng)對能力對癌細(xì)胞而言特別重要，其中zui為難治性的癌細(xì)胞會很快在生長中的腫瘤內(nèi)占據(jù)主導(dǎo)地位。

在一種早為人知的應(yīng)激反應(yīng)中，細(xì)胞阻止DNA指令讀取，從而形成保護性的應(yīng)激顆粒。盡管這些應(yīng)激顆粒在正常的細(xì)胞生活中的作用已被建立，但是它們在KRAS突變癌細(xì)胞的頑強存活中的作用一直是不清楚的。

在實驗中，研究人員證實當(dāng)遭受化療或奧沙利鉑---一種破壞癌細(xì)胞DNA的化療藥物---治療時，攜帶KRAS突變的細(xì)胞制造的應(yīng)激顆粒數(shù)量比不攜帶這種突變的細(xì)胞多6倍。他們也能夠捕獲從人胰腺瘤切除的癌細(xì)胞中的應(yīng)激顆粒的*圖片，并且對這些應(yīng)激顆粒進行計數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著增加。

這項研究進一步發(fā)現(xiàn)在遭受應(yīng)激下，攜帶KRAS突變的癌細(xì)胞通過更多地產(chǎn)生一種被稱作15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2（15-deoxy-delta 12,14 prostaglandin J2, 15-d-PGJ2）的激素樣分子而增加應(yīng)激顆粒的形成。重要地，15-d-PGJ2水平增加會觸發(fā)更多的應(yīng)激顆粒形成，而且不僅是在發(fā)生KRAS突變的細(xì)胞中，而且也是在未發(fā)生這種突變的周圍細(xì)胞中（增加13倍），隨后這些細(xì)胞對奧沙利鉑產(chǎn)生更強的抵抗性。這是因為15-d-PGJ2是細(xì)胞分泌出的一種信號分子。

論文*作者、托馬斯杰斐遜大學(xué)西德尼-基梅爾癌癥中心癌癥生物學(xué)助理教授Elda Grabocka博士說，“不斷增加的證據(jù)提示著組成單個腫瘤的癌細(xì)胞是遺傳多樣性的，因此沒有靶向僅僅一種遺傳差異的療法能夠全部殺死它們。如果我們能夠阻斷15-d-PGJ2的作用，那么我們通過移除一種相同的應(yīng)對機制而可能讓一種腫瘤中的更多癌細(xì)胞對單個療法敏感。”

接下來，研究人員計劃研究加入一種環(huán)氧酶2（COX 2）抑制劑---一種流行的消炎止痛藥---到化療中是否能夠改善KRAS突變癌癥病人的治療結(jié)果。已知KRAS突變細(xì)胞產(chǎn)生額外的COX 2，這會增加15-d-PGJ2水平。與此同時，他們將尋求鑒定出能夠直接抵抗15-d-PGJ2堆積的化合物，這可能是利用HPGD實現(xiàn)的，其中HPGD是一種在當(dāng)前的這項研究中發(fā)現(xiàn)的能夠降低15-d-PGJ2水平的酶。