在體內(nèi)通過(guò)部分細(xì)胞重編程逆轉(zhuǎn)衰老癥狀

頭發(fā)變白、眼角魚(yú)尾紋、相比于我們20歲時(shí)損傷需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)愈合---所面臨的這些明顯的衰老標(biāo)志，我們中的大多數(shù)人至少夢(mèng)想過(guò)逆轉(zhuǎn)時(shí)間。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)沙克生物研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)間歇性表達(dá)正常情形下與一種胚胎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的基因能夠逆轉(zhuǎn)老年的特征。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming”。

這種方法不僅促進(jìn)盤碟中的人皮膚細(xì)胞再次看起來(lái)和表現(xiàn)得年輕，而且也導(dǎo)致患有過(guò)早衰老疾病的小鼠煥發(fā)青春。它抵抗衰老的跡象，并且將這些小鼠的壽命增加30%。這項(xiàng)早期的研究有助認(rèn)識(shí)衰老的細(xì)胞促進(jìn)物和改善人類健康與壽命的潛在治療方法。

論文通信作者、沙克生物研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說(shuō)，“我們的研究表明衰老可能不必按照單個(gè)方向進(jìn)行。它具有可塑性，而且經(jīng)過(guò)精心的調(diào)節(jié)，衰老可能是可逆轉(zhuǎn)的。”

隨著現(xiàn)代社會(huì)的人活得更長(zhǎng)，他們患上年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。事實(shí)上，已有數(shù)據(jù)表明心臟病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的zui大風(fēng)險(xiǎn)因素就是年齡。一種阻止或逆轉(zhuǎn)衰老的線索在于研究細(xì)胞重編程，即通過(guò)表達(dá)4種被稱作山中伸彌因子（Yamanaka factor）的基因允許科學(xué)家們將任何一種成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。類似于胚胎干細(xì)胞，iPSC能夠無(wú)限制地分裂和變成我們體內(nèi)存在的任何一種細(xì)胞類型。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Alejandro Ocampo說(shuō)，“我們和其他的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室觀察到的結(jié)果是當(dāng)你誘導(dǎo)細(xì)胞重編程時(shí)，細(xì)胞看起來(lái)更加年輕。下一個(gè)問(wèn)題是我們是否能夠在活的動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)這種返老還童過(guò)程。”

盡管細(xì)胞返老還童當(dāng)然聽(tīng)起來(lái)不錯(cuò)，但是一種適合用于實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞的過(guò)程對(duì)整個(gè)有機(jī)體而言并不一定是一個(gè)好主意。一方面，盡管快速的細(xì)胞分裂在胚胎生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的作用，但是在成年人體內(nèi)，這種生長(zhǎng)是癌癥的一種典型特征。另一方面，在成年人體內(nèi)，讓大量的細(xì)胞返回到胚胎狀態(tài)能夠?qū)е缕鞴偎ソ?，zui終導(dǎo)致死亡?；谶@些原因，研究人員想知道他們是否能夠通過(guò)短暫地誘導(dǎo)山中伸彌因子表達(dá)來(lái)避免癌癥和改善衰老特征。

為了解答這個(gè)問(wèn)題，研究人員研究了一種罕見(jiàn)的被稱作早衰癥（progeria）的遺傳疾病?；加性缢グY的小鼠和人類表現(xiàn)出很多衰老的跡象，包括DNA損傷、器官功能障礙和顯著縮短的壽命。再者，DNA上的負(fù)責(zé)基因調(diào)節(jié)和保護(hù)我們的基因組的化學(xué)標(biāo)記（被稱作表觀遺傳標(biāo)記）在患有早衰癥的小鼠和人類體內(nèi)過(guò)早地發(fā)生異常調(diào)節(jié)。重要的是，表觀遺傳標(biāo)記在細(xì)胞重編程期間發(fā)生修飾。

利用來(lái)自患有早衰癥的小鼠的皮膚細(xì)胞，研究人員短暫地誘導(dǎo)山中伸彌因子表達(dá)。當(dāng)他們利用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法研究這些細(xì)胞時(shí)，它們讓多種衰老特征獲得逆轉(zhuǎn)，同時(shí)不會(huì)喪失它們的皮膚細(xì)胞身份。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Pradeep Reddy說(shuō)，“在其他的研究中，科學(xué)家們已將細(xì)胞*重編程回到一種類似干細(xì)胞的狀態(tài)。但是，我們證實(shí)通過(guò)短暫地表達(dá)這些因子，你能夠維持這種細(xì)胞的身份，同時(shí)逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)癥狀。”

受到這項(xiàng)研究結(jié)果的鼓舞，研究人員在活的早衰癥小鼠體內(nèi)周期性地使用了這種短暫重編程方法。這些結(jié)果是引人關(guān)注的：相比于未接受治療的小鼠，這些接受重編程治療的小鼠看起來(lái)更加年輕；它們的心血管和其他器官功能得到改善---zui令人吃驚的是---它們的壽命增加了30%，而且迄今為止還未患上癌癥。在細(xì)胞水平上，這些小鼠讓不僅在早衰癥中而且也在正常衰老中受到影響的分子衰老癥狀得到逆轉(zhuǎn)。

論文共同*作者、沙克生物研究所研究員Paloma Martinez-Redondo說(shuō)，“這項(xiàng)研究表明表觀遺傳變化至少部分上促進(jìn)衰老。它讓我們對(duì)能夠靶向哪些途徑來(lái)延遲細(xì)胞衰老獲得激動(dòng)人心的認(rèn)識(shí)。”

zui后，研究人員將他們的努力轉(zhuǎn)向正常的衰老小鼠。在這些小鼠體內(nèi)，周期性誘導(dǎo)山中伸彌因子表達(dá)會(huì)導(dǎo)致胰腺和肌肉再生能力得到改善。在這種情形下，受到損傷的胰腺和肌肉在接受細(xì)胞重編程處理的年老小鼠體內(nèi)愈合得更快，這表明細(xì)胞重編程可顯著改善生活質(zhì)量。

Izpisua Belmonte說(shuō)，“明顯地，小鼠不是人類，而且我們知道讓一個(gè)人返老還童將是更加復(fù)雜的。但是這項(xiàng)研究表明衰老是一種非常動(dòng)態(tài)的和可塑的過(guò)程，因此比我們之前所認(rèn)為的更加容易遭受治療性介入。”

研究人員相信通過(guò)化學(xué)物或小分子誘導(dǎo)表觀遺傳變化可能是實(shí)現(xiàn)人類返老還童的zui有希望的方法。然而，他們提醒道，由于衰老的復(fù)雜性，這些療法可能需要高達(dá)10年的時(shí)間方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。