聚乙二醇（PEG）的選型、PEG的分類、PEG的作用

聚乙二醇化技術(shù)（PEGylation）是一種先進的藥用大分子修飾技術(shù)。聚乙二醇分子與藥物分子連接，能夠增大藥物的相對分子量，達到延長藥效，降低毒性，增大藥物的水溶性等效果，聚乙二醇化技術(shù)（PEGylation）是改善藥物臨床效果的重要手段。
截止到2010年底，在市場上已有6個聚乙二醇化的藥物產(chǎn)品上市，其中羅氏的PEGasys®年銷售額超過17億美元；安進公司的NeulastaÒ年銷售額超過36億美元。目前處于臨床前研究的PEG修飾的藥物有幾十種。藥用聚乙二醇衍生物作為一種安全的、*的高分子材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應用也是方興未艾。因PEG產(chǎn)品能在體內(nèi)安全降解吸收，不產(chǎn)生排異反應，所以由醫(yī)用聚乙二醇（PEG）產(chǎn)品制備的醫(yī)療器械產(chǎn)品能夠廣泛應用于人體各種外科手術(shù)中創(chuàng)口的粘合、止血、防滲漏和防粘連等材料中，市場前景極其廣闊。

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    聚乙二醇（poly（ethylene glycol））是一類聚醚類聚合物。隨著平均分子量的不同，性質(zhì)也產(chǎn)生差異。當分子量小于1000 Da時，聚乙二醇是無色無臭粘稠的液體，高分子量的聚乙二醇則是白色固體。固體聚乙二醇的熔點正比于分子量，逐漸接近67℃的極限。
    聚乙二醇分子中含有大量乙氧基，能夠與水形成氫鍵，具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動力學體積，能改變藥物在水溶液中的生物分配行為和溶解性，在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥物的酶解，避免在腎臟的代謝中很快被消除，并使藥物能被免疫系統(tǒng)的細胞識別。聚乙二醇修飾的蛋白質(zhì)一般構(gòu)象不會改變，其結(jié)合物的生物學活性主要由結(jié)合物的蛋白質(zhì)部分產(chǎn)生。聚乙二醇具有免疫學惰性，即使分子量高達5.9×106 Da，本身的免疫原性也很低。臨床上使用聚乙二醇修飾蛋白治療時，未發(fā)現(xiàn)抗聚乙二醇抗體產(chǎn)生。聚乙二醇是經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。
    聚乙二醇修飾又稱分子的PEG化（pegylation），是20世紀70年代后期發(fā)展起來的修飾方法。將活化的聚乙二醇與蛋白質(zhì)分子相偶聯(lián)，影響蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，zui終導致蛋白質(zhì)各種生物化學性質(zhì)的改變：化學穩(wěn)定性增加，抵抗蛋白酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低或消失，體內(nèi)半衰期延長，血漿清除率降低等。
聚乙二醇修飾反應類型
    在20種構(gòu)成蛋白質(zhì)的常見氨基酸中，只有具有極性的氨基酸殘基的側(cè)鏈基團才能夠進行化學修飾?；罨木垡叶纪ㄟ^與蛋白質(zhì)分子上的氨基酸殘基進行化學反應而實現(xiàn)與蛋白質(zhì)的偶聯(lián)。這些氨基酸殘基上的反應性基團多呈親核性，其親核活性通常按下列順序依次遞減：巰基>α-氨基>ε-氨基>羧基（羧酸鹽）>羥基。以下按照蛋白質(zhì)分子上與聚乙二醇偶聯(lián)基團的不同進行分類介紹。
氨基修飾
    蛋白質(zhì)分子表面的游離氨基具有較高的親核反應活性（主要為L賴氨酸的ε-氨基和末端氨基），一般不處于活性中心部位，因而成為化學修飾中zui常用的被修飾基團。這些被修飾基團主要是賴氨酸的α-、ε-氨基和末端氨基。同時用于氨基修飾的PEG 的種類也較多， 其中氰脲酰氯法、 烷基化和?；浅Ｓ玫陌被揎椃椒?。
（反應方程式如Eq. 1-Eq.3所示）

氨基修飾zui常用的修飾劑為MPEG-SS、MPEG-SC、MPEG-SPA、MPEG-NHS、MPEG-CHO和MPEG-ALD等。

巰基修飾
半胱氨酸上的巰基通常處于蛋白質(zhì)的內(nèi)部，位于蛋白質(zhì)表面的自由巰基遠少于氨基但是位置確定，因而可針對那些對活性影響不大、呈游離狀態(tài)的巰基進行定量、定點修飾。若天然蛋白中不含半胱氨酸，則可通過基因工程改造方法在蛋白的特定區(qū)域引入一個或一個以上的自由半胱氨酸，對蛋白質(zhì)進行定點修飾，這一方法不但能夠?qū)崿F(xiàn)高度選擇性修飾，而且能夠減少蛋白生物活性的喪失，并降低免疫原性。zui常用的修飾劑為MAL-PEG。
 （4）

羧基修飾
羧基的修飾位點包括天冬氨酸、谷氨酸及末端羧基。首先將聚乙二醇分子中的端基轉(zhuǎn)化為氨基，再在羧二亞胺存在的條件下與蛋白質(zhì)的羧基結(jié)合，但同時也易產(chǎn)生其它的交聯(lián)反應。近年來發(fā)現(xiàn)PEG-酰肼可與羧基特異結(jié)合。在EDC 存在下， 酸性條件（pH=4.5～5） 時， 蛋白質(zhì)中氨基被質(zhì)子化避免了交聯(lián)反應的發(fā)生。
 （5）

PEG化的歷史
*代PEG化技術(shù)局限于應用低分子量官能化聚乙二醇單甲醚（mPEG）。這類官能化PEG的分子量通常小于20,000，并且含有大量的二醇（Diol）雜質(zhì)。在*代PEG化技術(shù)中，PEG修飾劑通常含有琥珀酸琥珀酰亞胺基、碳酸琥珀酰亞胺基等，通過酯鍵或三嗪環(huán)將PEG與藥物分子偶聯(lián)。這種方式的偶聯(lián)屬于非特異性反應，因為這些官能化PEG會同藥物分子上的羥基、氨基、巰基等同時反應，從而不能完成定向鏈接。
第二代PEG化技術(shù)比*代有了極大的進步。這得益于官能化PEG技術(shù)的發(fā)展。
首先，由于技術(shù)的進步，得到了高分子量的官能化PEG，并將二醇（Diol）的含量降低至5%以下。新型官能化PEG更具選擇性，帶有醛基、羧基、氨基、乙烯基、異氰酸基等活性基團，可與藥物分子上的羥基、氨基、巰基等進行選擇性的反應，從而完成定向鏈接。
同時出現(xiàn)了雙臂及多臂PEG，具有更大的分子體積和特殊的分子形態(tài)，更有利于對藥物分子等的修飾與改性，達到更優(yōu)的綜合效果。

PEG修飾劑的選擇
對修飾劑的選擇主要考慮以下5 個方面:
（1） PEG的相對分子質(zhì)量（Mn）和分子量分布系數(shù)（PDI）：已有的研究證明，修飾的蛋白藥物在體內(nèi)的作用時間與偶聯(lián)的PEG數(shù)量和Mn 成正比，在體外的生物活性與偶聯(lián)的PEG數(shù)量和Mn 成反比，應用Mn 過大的PEG修飾蛋白藥物會導致藥物喪失絕大部分的生物活性。以往采用低Mn（< 20,000）的PEG修飾蛋白藥物，結(jié)果顯示出修飾PEG對蛋白質(zhì)藥物的修飾雖然有效地提高藥物的水溶性，降低毒副作用，延長藥物在血液中的半衰期，但是在提高靶向性和增加療效等難題上較原型藥物在生物活性和藥代動力學性質(zhì)上沒有本質(zhì)改變，現(xiàn)在普遍采用Mn 大于20,000 的高Mn PEG作為修飾劑。另外，PEG修飾劑的PDI要求越小越好，分子量分布越寬將越不利于修飾后蛋白質(zhì)藥物的分離純化。
（2）修飾位點和PEG修飾劑的官能團：修飾位點的選擇要根據(jù)蛋白質(zhì)構(gòu)效關(guān)系分析，選擇不與受體結(jié)合的蛋白質(zhì)表面殘基作為修飾位點，這樣修飾后的蛋白質(zhì)能夠保留較高的生物活性。PEG修飾劑與氨基酸殘基反應的特異性依賴于修飾劑的化學性質(zhì)與修飾位點的選擇。對于修飾反應的特異性，需要選擇帶合適官能團的PEG修飾劑。
（3）PEG修飾劑的分子鏈結(jié)構(gòu)：除了聚乙二醇的分子量聚乙二醇的支鏈特性會對蛋白質(zhì)藥物的許多藥代動力學參數(shù)造成影響，支鏈特性不同的聚乙二醇化分子擁有不同的生物特性。以PEG IFNα-2b為例，當PEG化采用小分子直鏈PEG，半衰期約為40小時，藥物全身分布，按體重給藥，經(jīng)FDA批準用于治療慢性丙型肝炎。PEG IFNα-2a為大分子支鏈PEG IFN，半衰期約為80小時，藥物可濃聚于靶器官如肝臟，無需按體重給藥，被FDA批準用于慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的治療。

       展望：
    近年來，隨著蛋白質(zhì)藥物PEG化的迅猛發(fā)展，已有十余種PEG修飾的蛋白質(zhì)藥物上市，同時還有數(shù)十種PEG化蛋白質(zhì)藥物處在臨床或臨床前研究階段。相信在不久的未來，PEG 修飾技術(shù)將得到更加深入的研究和更加廣泛的應用。
    聚乙二醇修飾劑（或稱活化聚乙二醇（activated PEG）、官能化聚乙二醇（functional PEG）、活性聚乙二醇（active PEG）、聚乙二醇衍生物（PEG derivative）等）是聚乙二醇化研發(fā)和生產(chǎn)*的原料。
西安凱新生物科技有限公司專業(yè)提供各類聚乙二醇修飾劑，同時提供定制合成和聚乙二醇化服務。
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