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上海鈺博生物科技有限公司
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閱讀：2080發(fā)布時間：2017-4-26
編者按:
近些年來，隨著高分辨率蛋白質質譜技術的革新，極大地促進蛋白質翻譯后修飾領域(post-translational modifications, PTMs)的研究，研究人員陸續(xù)鑒定到很多全新的PTMs修飾，這其中，賴氨酸巴豆?；↙ysine Crotonylation, Kcr）就是廣受關注的一種修飾。Kcr修飾zui早由芝加哥大學趙英明教授實驗室鑒定，文章發(fā)表在2011年的Cell （文章*作者譚敏佳博士現為中科院藥物所研究員)。該修飾通常出現在轉錄活躍的染色質區(qū)的組蛋白上，Kcr修飾和生殖調控密切相關，參與細胞發(fā)育基因的調控。上述研究分別被Cell雜志和Faculty1000評選為表觀遺傳領域的研究亮點。作為兼具高通量蛋白質組學技術和研發(fā)PTMs修飾抗體的公司，景杰生物一直是蛋白質組和蛋白質修飾組學的。在Kcr修飾研究領域，景杰生物分別和華東師范大學廖魯劍教授團隊、北京大學基礎醫(yī)學院張宏權教授團隊合作，系統地鑒定細胞中發(fā)生巴豆酰化修飾的非組蛋白，上述結果分別發(fā)表在學術期J. Proteome Res和Cell Research。
前 言:
和其它的天然氨基酸相比，蛋白質賴氨酸側鏈的伯氨基團帶有孤對電子，具有很高的親核反應活性，因此較容易發(fā)生?；揎?。芝加哥大學趙英明教授團隊鑒定到八種新的賴氨酸?；揎棧罕；投辊；?、琥珀酰化、丁酰化、丙二?；?、戊二?；?、二羥基異丁?；腿u基丁?；?（圖 1）。這些?；揎椂喟l(fā)生在組蛋白上，其中很多和基因表達的調控有關，因此引發(fā)研究人員的極大興趣，推動了表觀遺傳學領域的研究。但是也有研究表明，有些?；揎棽⒉痪窒抻诎l(fā)生在組蛋白上：琥珀酰化修飾同樣也可以發(fā)生在非組蛋白，如線粒體內中三羧酸循環(huán)中的代謝酶。那么作為功能同樣重要的巴豆?；揎棧欠駮霈F在非組蛋白上？為了回答這個問題，杭州景杰分別和廖魯劍教授團隊、張宏權教授團隊合作，系統地分析細胞中發(fā)生巴豆?；揎椀姆墙M蛋白，zui終發(fā)現非組蛋白同樣也會發(fā)生巴豆?；揎?。
圖 1 八種新型賴氨酸?；揎?/p>
內 容：
廖魯劍教授團隊以HeLa細胞為材料，利用景杰公司開發(fā)的高特異性賴氨酸巴豆酰化泛抗體富集Kcr肽段，依靠景杰公司的高分辨率質譜平臺鑒定Kcr位點。有報道表明，在體外用巴豆酸處理細胞后，細胞內蛋白的巴豆?；綍@著增加。結果發(fā)現經巴豆酸鈉處理HeLa細胞后，體內巴豆酰水平大幅度增加，zui終鑒定到1185個Kcr位點（分屬于453個蛋白）。相比之下，未用巴豆酸鈉處理后，只能鑒定74個Kcr位點（分屬于70個蛋白）（圖 2）。對鑒定到的Kcr蛋白進行分析，其中很多蛋白屬于核蛋白。作者發(fā)現組蛋白去乙?；窰DAC1也被巴豆?；揎?，并且該修飾抑制其去乙?；幕钚裕▓D 3）。
圖 2 巴豆酰鈉可以誘導細胞內蛋白巴豆?；揎椝皆黾?/p>
圖 3 組蛋白去乙酰化酶HDAC1的巴豆?；揎椧种破淙ヒ阴；幕钚?/p>
張宏權教授團隊以肺癌細胞H1299為材料，利用景杰公司開發(fā)的高特異性賴氨酸巴豆酰化泛抗體富集Kcr肽段，依靠景杰公司的高分辨率質譜平臺鑒定Kcr位點。zui終鑒定到2696個Kcr位點，分屬于1024個蛋白。其中有40%的巴豆?；揎椀鞍孜挥诩毎|中，27%位于細胞核中，13%位于線粒體 （圖 4）。作者利用免疫組化分析Kcr修飾在小鼠組織中的分布，結果發(fā)現Kcr修飾廣泛存在各種小鼠組織中：如肺、腎臟、肝臟、結腸、子宮、卵巢，提示Kcr修飾可能參與眾多生理過程。David Allis教授團隊2015年在Molecular Cell上報道組蛋白乙酰轉移酶p300也具有巴豆酰轉移酶的活性。張宏權教授團隊猜測乙酰轉移酶也可能對非組蛋白進行巴豆?；揎棥Ｋ麄儼l(fā)現CBP和hMOF這兩個乙酰轉移酶，能夠顯著增加底物NPM1的巴豆酰水平。他們還測試了一些組蛋白去乙?；甘欠窬哂腥グ投辊；幕钚?，結果發(fā)現HDAC1和HDAC3能夠導致底物NPM1去巴豆?；幕钚裕▓D 5）。
圖 4 發(fā)生巴豆酰化蛋白的亞細胞定位
圖 5 某些乙?；揎椕敢簿哂邪投辊；揎椕傅幕钚?/p>
總 結：
蛋白質的翻譯后修飾逐漸受到研究人員的重視，這其中尤其以賴氨酸的?；揎梲ui引人注目。現有的研究多關注組蛋白賴氨酸的?；揎棧芯旷；揎棇虮磉_的調控。但是隨著研究的深入，很多?；揎椧舶l(fā)生在非組蛋白上。這兩篇關于賴氨酸巴豆?；揎椀奈恼绿崾疚覀儯嚢彼岬孽；揎椀囊饬x可能遠比我們一開始認識要重要，非組蛋白Kcr的修飾的功能及其調控，在發(fā)育過程甚至疾病中的作用都值得我們在以后的工作中關注。
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