--調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通常表達(dá)FoxP3轉(zhuǎn)錄因子，因此FoxP3也被認(rèn)為是Treg的lineage marker。Treg參與了多種免疫的調(diào)節(jié)過程，在腫瘤發(fā)病過程中，Treg往往扮演者“幫兇”的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結(jié)腸癌的研究中卻出現(xiàn)了彼此矛盾的結(jié)果：一些研究發(fā)現(xiàn)Treg確實能夠促進(jìn)腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結(jié)腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長。針對這一問題，來自日本大阪大學(xué)的Shimon Sakaguchi課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《nature medicine》雜志上。

首先，作者基于之前的研究，認(rèn)為表達(dá)FoxP3的Treg細(xì)胞并不是勻質(zhì)化的，這一類群的細(xì)胞內(nèi)部還可以再細(xì)分為多種細(xì)胞類型。基于FoxP3以及CD45RA的表達(dá)水平的差異，外周血中的Treg可以分為三個亞群：FoxP3 low CD45RA+（天然Treg細(xì)胞，F1亞群）；FoxP3 high CD45RA-（經(jīng)過抗原激活的效應(yīng)Treg細(xì)胞，F2亞群）；以及zui為特殊的FoxP3 low CD45RA-（F3亞群）。F3亞群的Treg細(xì)胞非但不具有抑制免疫反應(yīng)的能力，而且還具有促炎性的作用。因此，作者針對以上三種不同類型的Treg亞群細(xì)胞在結(jié)腸癌免疫反應(yīng)中的作用進(jìn)行了研究。

首先，作者發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌組織中F2型Treg的比例高于正常組織，F1型則低于正常組織；另外，F3型Treg在某些結(jié)腸癌組織中的比例也有明顯升高，但這一現(xiàn)象在其它癌癥類型中卻不存在。因此，作者根據(jù)F3型Treg的比例將結(jié)腸癌分為兩類：F3型Treg比例低于9.8%的為A類；F3型Treg比例高于9.8%的為B類。兩類癌組織中F2型Treg的比例相當(dāng)，但B類癌組織中Treg的整體數(shù)量要明顯高于A類。功能上講，AB兩類組織中的F2型Treg都具有的免疫抑制活性。但是B類癌組織中的F3型Treg則沒有免疫抑制的活性。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)F3型Treg中TIGIT以及CTLA-4的表達(dá)量低于常規(guī)Treg細(xì)胞，而促炎性細(xì)胞因子IL-17的表達(dá)量則明顯升高。此外，作者通過對Treg細(xì)胞中FoxP3甲基化程度的檢測，發(fā)現(xiàn)F3型細(xì)胞的甲基化程度高于F2型Treg，作為對照，記憶T細(xì)胞的甲基化水平處于飽和狀態(tài)。這說明在F3型Treg中FoxP3的活性的確受到了抑制。

之后，作者對兩種不同類型的結(jié)腸癌組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組水平的比較，發(fā)現(xiàn)在B型結(jié)腸癌組織中與免疫激活及炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因（IL-12、TGF-b、TNF-a）表達(dá)量明顯較高。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)TGF-b單獨(dú)刺激能夠引起常規(guī)Treg的分化，但IL-12與TGF-b的聯(lián)合刺激則能夠引發(fā)F3型Treg的分化。激活后的F3型Treg能夠分泌大量的IFN-gamma。

基于上述結(jié)果，作者認(rèn)為可以根據(jù)結(jié)腸癌組織中各類細(xì)胞因子的表達(dá)水平對其進(jìn)行分類（即A或B）。作者收集了109名患有結(jié)腸癌的患者病歷資料，此前基于籠統(tǒng)的FoxP3進(jìn)行分類效果并不明顯，Foxp3表達(dá)量的高低與癌癥患者的病情發(fā)展之間并沒有相關(guān)性。為了矯正這一問題，作者首先根據(jù)癌癥患者組織中的細(xì)胞因子（TGF-b、IL-12）進(jìn)行分類，之后，分別比較了在高表達(dá)或低表達(dá)上述細(xì)胞因子的患者中FoxP3的表達(dá)水平與其病情發(fā)展之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：在低表達(dá)上述細(xì)胞因子的患者（也就是說結(jié)腸癌為A型）中，FoxP3的表達(dá)水平低的患者存活率明顯高于表達(dá)水平高的患者群體；而在高表達(dá)上述細(xì)胞因子的患者（即結(jié)腸癌為B型）中這一關(guān)系發(fā)生了倒置。簡單的說，通過將結(jié)腸癌分為AB兩型，F3型Treg的作用得到了揭示：在A型中由于F3型Treg比例較低，因此FoxP3的表達(dá)量越高說明組織中常規(guī)Treg數(shù)量越多，那么癌癥特異性免疫反應(yīng)的活性就會降低，癌癥的惡化程度就會增加；反之，在B型患者中，由于F3型Treg的作用較為顯著，因此FoxP3的表達(dá)水平越高證明組織中F3型Treg的數(shù)量越多，癌癥特異性免疫反應(yīng)就越強(qiáng)，患者的存活幾率也就越高。這一結(jié)論也側(cè)面反映了F3型Treg的促免疫特性。

那么究竟是什么原因?qū)е麓竽c癌組織中各類型的Treg細(xì)胞分布發(fā)生變化的呢？此前研究發(fā)現(xiàn)大腸中細(xì)菌的浸入與癌癥的形成之間有一定的。通過熒光原位雜交（FISH）試驗，作者發(fā)現(xiàn)在B型大腸癌中腸道細(xì)菌的浸潤水平明顯高于A型。16sRNA測序結(jié)果表明細(xì)菌主要成分為核梭桿菌。這一結(jié)果表明該細(xì)菌的浸潤與大腸癌的類型形成具有重要的關(guān)系。

綜上，作者證明結(jié)腸癌的不同類型主要是由組織中的Treg亞群的不同組成方式而導(dǎo)致的，而且新發(fā)現(xiàn)的這一類F3型Treg具有與常規(guī)Treg不同的免疫調(diào)節(jié)作用。來源：生物谷